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江湖游医叶平安因一起隐秘的旧日疑案寻至神都洛阳，因几桩诡谲离奇的出诊案件而背上巫医之名，她擅用心计，蛊惑人心，人人避之而不及。大理寺丞元少城因出身贱民区，被视作“臭老鼠”，纵有一身才能却无法得到尊重，他渴望权力，阴险狠戾，时刻捕捉着爬上高位的机会。此时，洛阳城中发生一桩命案，一位大人惨死于家中，他不仅死前请叶平安来府上看过心疾，并且只有叶平安一人出现在命案现场。元少城负责此案，虽看出蹊跷，但为了利益仍将叶平安置于死地，以达成自己晋阶的“投名状”。叶平安怎么看都只是这个凶杀案里的无辜替死鬼，然而事实真是这样么？谁也想不到，叶平安已经在她的复仇之路上，下出了布局的第一颗棋。
康周元年，右相因梦获罪，圣都一片肃杀，百姓不敢妄言。心医叶平安欲阻止酷吏滥杀无辜，未果。百姓听闻后，反认为是她害死人，欲将“巫女”赶出圣都，叶平安借磷粉燃火吓跑百姓，路过的大理寺丞元少城十分不屑。同一日，左补阙郑元暴毙家中，为其医治失眠顽疾的叶平安成最大嫌疑人，元少城为攀附权贵，想让叶平安当替罪羊。不曾想，叶平安竟凭“入梦之术”，在圣上面前求得一日生机。可谁也未料到，这一切都在叶平安的掌控之中。
原来，杀死郑元的真凶是户部郎中杜梁，只因叶平安透露给郑元杜梁贪墨军饷的消息。叶平安及其同伴来到圣都，是为了一桩旧案，此二人正是参与这桩旧案的凶徒。郑元已死，叶平安需要尽快洗脱自己身上的嫌疑。不巧的是，她盯梢的证人被元少城所杀，元少城借此攀附上杜梁。为除后患，杜梁设计阻止叶平安面圣。中书舍人伍显儿颇为赏识叶平安，得知其有难暗中相帮，叶平安成功脱罪，准备展开下一步棋，但此时却出现了新的御史案受害者。
军饷运送中途不翼而飞，圣上派酷吏厉俊与元少城共同调查，二人发现军饷丢失或与御史案有关。叶平安得知霓裳受害者身份后，同意其加入团队。为通力合作，叶平安和陆丹心等人将藏匿军饷的计划告知了霓裳。元少城已和杜梁结盟，叶平安明白，元少城就是自己下一步计划的拦路虎。恰逢伍显儿来宣圣上旨意，册封叶平安掌心使，协同调查军饷案。深谙人性的叶平安，决定利用杜梁“贪婪”的弱点，挑拨杜梁与元少城关系。
杜梁严刑毒打元少城，认为他偷走了军饷，元表示自己遭人诬陷并承诺会找到军饷奉上。圣都棋局，叶元一黑一白两方棋子，相互博弈。元少城想诈出叶平安与御史案的关系，叶平安也看出元杜只是暂时的利益关系，于是引元少城找上自己，叶平安见招拆招并点拨元还可投靠梅党，利用军饷作为筹码与他达成合作。但叶平安深知对付杜梁还需要更位高权重之人相助，伍显儿是最好的选择。可伍显儿却推荐另一个人选——吏部尚书海宜平。
叶平安来到海府，得知海宜平妹妹海嫣患有心疾。叶平安通过一番绘画引导，许久不言的海嫣重新说话，令海宜平十分感激，答应一起惩治贪墨军饷的杜梁，叶平安向他引荐了元少城。当晚海宜平便邀其入府，二人达成合作。此时，姑母顾二娘被抓，叶平安不得不前往杜梁府中，危机之时，得海宜平相救。她留宿海府，意外发现海嫣画中出现七叶昙花图案。回到住处，叶平安看着心铃陷入回忆，展露出惊人真相——她竟是御史案“真凶”之一。
烙印再出，但叶平安的当务之急，是先向圣上禀明真相，布局拉杜梁下马。元少城告诉杜梁，军饷已寻回，只是他先将此事告知了海宜平，设计后者贪下了部分军饷，只要杜梁告发不仅能够立功还能将部分军饷收入囊中。此计正合杜梁心意，在证实元少城所言非虚后，杜梁决定按照元少城所说的行动，却发现失踪的军饷竟然在自己府中出现。叶平安在药粉帮助下使杜梁陷入癫狂，套问御史案背后真凶，杜梁却突然被人杀死，叶平安也被酷吏带走。
叶平安误会是元少城出卖了她，万万没想到告密人竟是海宜平。看着叶平安被带走，元少城陷入纠结，但为了获取权力让邙沟人不用世代为奴，最终未出手救助叶平安。牢狱中，一边是酷吏的严刑拷问，一边是海宜平的暗杀，叶平安为了拖延时间到圣上相救，谎称杜梁有一秘密名册藏于黑市。在陆丹心和采莲的配合下，两方势力互相缠斗，叶平安解除危机，元少城也立功升职。元少城来看望受伤的叶平安，十分忐忑，没想到叶平安却并未怪罪他。
元少城升官后，想力排众议关闭龙门场，却遭到琅阳郡王之子礼乾兆和刑部侍郎的阻拦，没能成功。此事惊动了圣上，元少城借机请圣上亲自前往龙门场看贱民相搏的残酷，废除此制。世家大族却暗中装神弄鬼阻止圣上亲临龙门场。杜梁落马后，线索断了，叶平安得知圣上因闹鬼而不去龙门场之事便与元少城提出交易。她让圣人前往龙门场，而元少城为她调阅御使案卷宗，元少城欣然答应。夜幕降临，祥瑞现世，圣上虽看破了叶平安的计谋，仍决定前往龙门场观赛。
采莲因旧日伤痛，纠结是否该答应顾文宇的表白，叶平安和霓裳劝采莲不要为过去所困。朝堂上，元少城再次奏请查封龙门场，被许多官员反对，圣上怒不可遏，左威卫将军伍安康奉召回京，提出龙门场变武试场的想法，龙门场之事告一段落。圣上告知众臣，将选王子与朔丹结姻亲以保和平。通过线索，叶平安怀疑海宜平与御史案有关，未料海宜平竟在暗中布网，设计将叶平安的视线引向了曾经的罪人之一——礼宗旭。
在海宜平的引导下，叶平安开始调查昙花烙印。采莲赴约打算拒绝顾文宇，却被顾文宇拆穿御史案之事，采莲被其真诚打动。安心馆，两个贫寒短工求叶平安帮忙讨薪，叶这才知道“大善人”琅阳郡王人前以乐善好施为名，背地里一直欺行霸市，导致许多店铺无法经营，被迫欠薪。伍安康为调查多年前战场盐粮不至事件，偶遇叶平安帮短工讨薪一幕。叶平安利用礼宗旭好美名特点，成功讨回工钱。叶平安也通过舞女黎歌确认了礼宗旭是御史案参与者之一。
御史案受害者跳崖的身影，是叶平安一直以来的梦魇。确认礼宗旭凶徒身份后，叶平安将他是下一个目标的事告知众姐妹，大家决定继续复仇。礼宗旭痴迷祈福，叶平安便借鬼神之说制造恐慌，指引其寻求心医。如此，叶平安顺利入礼府看病，并找到礼宗旭残害无辜女子的证物——血女图和昙花烙铁。此时礼宗旭叔父来访，叶平安连忙赶回礼宗旭身边，所幸礼并未发觉。礼宗旭和叔父提议，让自己筹办迎使夜宴，借机铲除元少城。
海宜平让元少城利用叶平安来对付礼宗旭，事后再除掉叶平安。元少城表面答应替海宜平对付礼宗旭，暗地里则受圣上之命查盐价高涨之事。元少城告诉叶平安礼宗旭恶行，叶元决定再次合作揭露礼的罪行。叶平安和丹心配合再入礼府调查，发现礼宗旭与朔丹勾结借机推伍安康为驸马，并制造刺杀事件嫁祸元少城。叶元二人打算将计就计，借采莲驯兽之才，接近礼宗旭之子，提议帮他用形似凤凰的白鹇进行兽演，届时以神鸟衔盒，献上千秋盛世图。
伍安康托妹妹邀请叶平安深谈，试探叶平安接近礼宗旭是否是要对付对方，叶平安承认，让伍安康耐心以待。海宜平警告元少城趁夜宴之乱诛杀叶平安，元少城却并未答应。叶元陆等人一起商量夜宴计划，采莲决定夜宴结束之后要和顾文宇在一起，二人以手镯定情。夜宴正式开始，礼宗旭刁难伍安康，被伍显儿化解。陆丹心等人按计划偷取证物。礼宗旭中途离席，回来时神色莫测。等所有人重新在夜宴场就坐，礼乾兆上前，准备开始自己的献图表演。
夜宴上，在采莲暗中口哨配合下，白鹇衔盒而出，礼乾兆即将打开盒子展露证物，变故陡生。霓裳带去暗巷的人被突然出现的暗卫所杀，礼宗旭的暗卫对使臣放出箭矢射伤使臣。趁夜宴混乱，礼宗旭抢占先机主导了有人行刺使臣之事的局面，并带着儿子先逃离夜宴场，采莲不甘心追了上去，被礼的暗卫杀害。目睹惨剧的叶平安痛苦哭泣，却必须振作起来，帮元少城解决邙沟危机。礼宗旭发难，要邙沟人指认元少城是凶手，杀了谷叔，元少城悲痛欲绝。
采莲的死让团队产生裂痕，同伴责问叶平安。次日，叶平安为带回采莲尸首，孤身前往礼府却被管家带到了一处荒地。礼宗旭用采莲尸体试探叶平安，原来昨夜海宜平想借礼的手解决叶平安，故意向礼透露叶平安的身份。礼宗旭将叶平安连同采莲尸体一起活埋。丹心发觉不对一路跟来，及时救出叶平安。叶平安在雨中扛起带采莲尸首回家。另一边，元少城哥哥厌倦争斗提出离开。竹林，霓裳也告诉大家自己想要离开，叶平安默然。
陷入低谷的叶平安和元少城在小院谈心，两人互相宽慰，让凝重的黑夜也有了一丝温馨的氛围。与此同时，礼宗旭打算杀掉元少城哥哥，让其彻底跌入谷底。叶平安追查礼宗旭新罪证时发现一间可疑质库，由于缺少值钱的抵当物件，她正想找元少城借，却得知礼宗旭的计划。二人急忙赶去，却只见元少城哥哥倒在血泊之中已无生机。万安山上，元少城誓杀礼宗旭报仇，礼宗旭却早有准备，反将一军。本以为胜局已定，礼宗旭却不知早已掉进叶的陷阱。
礼宗旭的阴谋被使臣发现，嫁祸计划落空，叶平安威胁礼说出御史案背后之人否则生死自负，礼正欲说出实情之际，被暗卫救走。捡回一条命的礼宗旭刚回到家，却得知唯一的儿子落水身亡，直接昏了过去。圣上得知礼宗旭的种种罪行，严惩了礼宗旭却留其了一条性命。朔丹公主情系安康，但也知道其对自己并无半分爱意，最终放下对伍的执念，选了其他贵族子弟为驸马，离开了圣都。元少城官复原职后病倒，叶平安以医心之术引导元放下心中枷锁。
海宜平利用元少城心系邙沟贱民的弱点，威胁其尽快对付叶平安，元少城被逼无奈只得受海宜平掣肘。叶平安霓裳陆丹心等人打探出质库背后和海宜平有着千丝万缕的关联，她再次怀疑上海宜平。此时叶平安长期医治的疯老汉走丢，叶平安四处寻找，谁知疯老汉受刺激后竟来到海府门前叫骂。海宜平回府见到疯老汉和叶平安，脸色突变。原来老汉正是采莲的父亲，被海宜平所害。叶平安偷走质库暗账想要调查，最后却被元少城抢走，二人不欢而散。
陆丹心潜入海府想要打探，听到海宜平调查出叶平安是当年御史案帮凶，惊闻真相的陆丹心回到小院质问，叶平安承认自己加害者的身份，同行姐妹最终离心，霓裳也决定离开，现在她的身边除了顾二娘再无一人。陆丹心假意刺杀海宜平，实则是想套取御史案有关线索。海宜平将叶平安描述成隐瞒真相不择手段之人，并承诺陆丹心只要除掉叶平安，可以带她为御史案翻案。口说无凭，陆丹心要求海宜平拿出佐证。原来海宜平竟握有御史案鸣冤信函。
顾二娘想劝陆丹心回家，陆丹心却坚决要和叶分道扬镳。为进一步获取海宜平的信任，陆丹心在邙沟射伤叶平安。叶平安负伤坠河，被元少城发现。姑母明白自己留在圣都终会成为叶的软肋，无奈写信告别，叶平安回来发现唯一亲人也已离开。面对强敌却孤立无援，叶平安趁着虚弱，请求元少城站在自己这边。海宜平彻底相信陆丹心，带着丹心来大理寺翻案，并向百姓戳穿叶平安也是当年御史案真凶。一时舆论哗然，元少城犹豫是否相助叶平安。
