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该剧由管虎担任总导演，费振翔导演，入选国家广播电视总局发布的“纪念改革开放四十周年推荐参考剧目”，讲述了一条老上海弄堂里几户百姓人家，自文化大革命到改革开放后十年的时代变迁与人情冷暖，亲情、爱情故事。
1966年夏天，文革的风暴已经波及到上海外滩后面的一条叫“梧桐里”的弄堂。阿盛带着几个红卫兵来到俞佩佩的家，要找到那把大提琴，那是资产阶级的乐器。此时，俞佩佩的外婆，音乐学院教授何音，正在学校被红卫兵批斗。俞佩佩抱着大提琴逃了出来，阿盛带着红卫兵去追，经过弄堂，正好被住在楼上的杜心生看到，他从窗口扔下一个钩子，俞佩佩把大提琴盒勾住钩子，杜心生把大提琴拉上楼。
苗师傅是杜师傅的结拜兄弟，他向组织提出让杜心生顶替其父来海关钟楼工作。并亲自带杜心生了解钟楼的运作。杜心生向苗师傅表达了对父亲死因的疑问，认为是有人把父亲推下楼的。杜心根的恶作剧让小组长找上门来警告杜家，说是政治问题，再不管教就要送进劳教所。杜心生打了杜心根，杜母责怪心生打得太重。心根离家出走，杜母和心生在外面到处找心根。杜心生在海关大楼找到心根，告诉他，爸爸不在了，我们是男人，要挑起家庭的重担。
佩佩找来心生，坚持要跟他一起下乡。杜心生不舍，不想让佩佩下乡受苦，面对分手，两人无计可施。心生将父亲留给他的手表给了佩佩表达心情。杜母为两个孩子出行前做准备，心里舍不得。心生和心芳安慰着杜母。心美和心芳约定，等心芳回上海，就一起开个姐妹裁缝铺。火车站人山人海，绿皮列车一开哭声一片。众人依依不舍的告别。这时候，苗师傅跑来，告诉杜母，心生顶替父亲的事海关批下来了，心生不用下乡可以留在上海了。
胖嫂的丈夫继续被关押说是历史问题严重，不予释放。胖嫂的大女儿曼娟希望母亲能够和父亲离婚，这样父亲的问题就不会连累母亲。但是小女儿曼莉不能理解，痛斥母亲，胖嫂说离婚书是居委会送来的，让我签字交给居委会就生效了，但是自己坚决不动摇。曼莉为此深感伤心，心美安慰曼莉，让她理解妈妈的处境。邻里街坊都劝胖嫂离婚，胖嫂左右为难。
曼莉将阿昌委托交给心美的信给了心生，心生看到后去找阿昌谈话。在心生的心里阿盛失手致父亲死亡的旧恨并没有消解，他绝对不能容忍妹妹嫁给小组长的儿子。心芳怀上了茅阿大的孩子，阿大又悲又喜。苗师傅有个女儿叫苗招娣，当年杜师傅曾说过结娃娃亲，招娣觉得这是封建时代的恶习，作为新时代的新女性，要独立要有自己的爱情，并且对小时候见过杜心生的印象很差。苗妈妈让招娣给苗师傅和心生送饭，当招娣看到心生后，彼此产生的感觉不同。苗招娣对心生有好感，但心生则客客气气，因为他心中已经有了佩佩。
杜心生来到浦东苗师傅的家里，想给心芳找个住的地方安心待产。招娣对心生有好感，热情招待了心生，也表达了自己对心芳能够勇敢面对爱情的钦佩之情。但在关于幸福的话题中，两人产生了小小的分歧。苗师母有心撮合招娣和心生的终生大事。杜家孩子准备送心芳去苗师傅家待产，小滑稽在杜家门口给杜家拍了一张全家福。灶披间里，胖嫂、周姐、老虎灶爷爷对小组长的闲言碎语作出了反击。众人也安慰了杜家妈妈，杜家妈妈现在只希望心芳能把孩子顺顺利利生下来。
正在维护大钟的心生接到加急电报，得知毛阿大牺牲的消息。老虎灶爷爷痛不欲生，但是心生决定暂时不告诉别人，封锁有关阿大的消息，连自己的弟弟妹妹都没有讲。他让佩佩模仿阿大的笔迹给心芳写信安慰她。佩佩觉得应该告诉心芳真相，但是心生觉得他说不出口。两人无限感慨。心芳读了佩佩模仿阿大笔迹写的信，虽然有点失望，但也没办法。心生心里有心事，不敢面对心芳。心芳看到杜妈妈和哥哥杜心生的行为，心生怀疑。灶披间的邻居在议论阿大被害的事情，被正来找杜妈妈的心根听到了，他跑去问妈妈事情的真相，被正巧走过来的心芳听见了。
杜心生为了安安的户口东奔西走，为了能安插农村户口，招娣和佩佩陪着心生来到大东北，三人在这里留下了难忘的回忆。1976年秋季，中国历史进程发生重大改变。杜心生把埋在沙床里的大提琴取出来。佩佩演奏圣桑的大提琴曲《G弦的咏叹调》，心随弦动，钟声与琴声融合。梧桐里和杜家的生活展开新的篇章。除了维护海关大钟，心生所有的精力都放在安安身上，当爹又当娘，让他疲惫不堪，转眼安安长到四岁，安安在托儿所的孤独，和邻居孩子发生矛盾，让他费心费神。心生经过思考后，还是决定告诉安安她的身世。
一天，何音邀请音乐界好友家庭聚会，庆祝新时期的来临。她把杜家兄弟介绍给大家。从一系列的生活细节中，杜心生感觉到他和佩佩之间不可跨越的鸿沟。杜妈妈为了让心生能放弃佩佩，劝心生认佩佩做干妹妹。何音教授说，如果心生能够考上大学，大学的学费和生活费可以由她来负责，也算是作为当年的一种报答。心根也告诫哥哥，放弃幻想。俞佩佩胡乱拉着大提琴，何音认为这是外孙女用大提琴抗议她的决定。她告诉佩佩，在那个疯狂的动乱的年代，依赖心生对他有感情也是正常的。那是一种时代的错觉不是爱情。你爱的是大提琴，是音乐！佩佩不同意外婆的观点，两个人发生激烈的冲突。
招娣为了向心生示好，主动来接触安安，招娣觉得安安有点近视眼，主动帮安安去配了眼镜。没想到安安不喜欢招娣，推开了招娣。但是招娣还是想办法让安安戴上了眼镜。心生为了佩佩能够继续追寻音乐的梦想，向面试的老师说明真相，希望面试的老师能够再给佩佩一次机会。俞佩佩的再一次演奏，获得了老师的认可。心生和佩佩一同参加高考，进考场前招娣给心生送来了她的幸运钢笔。心生偷偷和佩佩交换了钢笔。高考成绩出来了，杜心生落榜了，而俞佩佩则考上了中央音乐学院。佩佩答应心生，每周写一次信。心生答应会努力复习，争取考到北京的大学，和佩佩在一起。
队长把曼莉叫到办公室，想占曼莉便宜，被杜心根识破，用计谋整了队长，为此他丢了工作。心生埋怨弟弟不该如此冲动，这个工作还是托关系找来的。心根不想干这个，他有更大的野心。 胖嫂是开理发店的，小组长来理发，并责怪曼莉和心根惹恼了维修队长，他们失去工作不说，也丢了我的面子，是我保荐他们去的，杜母向小组长表示歉意。小组长嘲讽胖嫂，被胖嫂强力反击。曼莉来到心美的裁缝铺跟心美聊天，阿昌买了面给心美，聊到心根丢工作的事跟心美起了争执。
曼莉拉着心美到地下舞厅跳舞，遇到郭阿昌，阿昌教心美跳舞。纠察来检查，舞厅大乱，阿昌保护心美。心美去找曼莉，看到曼莉正和一个男孩拥抱，曼莉说是刚刚认识的。胖嫂得知曼莉去地下舞厅跳舞勃然大怒挥手就要打女儿被心美拦住。阿昌陪着心美复习功课准备参加高考，就在高考那天，心美发现曼莉和那个舞伴在一起，舞伴要占曼莉便宜，被心美及时制止。心美包里的东西在争抢中散落在地上，里面有准考证。两人跑回公园找寻准考证。曼莉看到阿昌和心美站在一起，心生妒忌，将原本已经找到的准考证藏了起来。
心生在佩佩家楼下，听着佩佩拉着大提琴。两人和好，心生答应佩佩，会好好考虑去北京工作的事情。安安一直高烧不退，招娣用了以前老中医的一个偏方让安安的烧退了下来。俞佩佩拎一只蛋糕盒来到杜家看望发烧的安安。杜妈妈告诉佩佩，心生会像他爸爸一样，做个守钟人，和普通的女孩生儿育女。佩佩伤心地离开杜家。杜心生去看佩佩，心生告诉佩佩自己无法离开家里，但是他会一直等佩佩回来。佩佩感觉到她和心生的感情不可能再继续发展下去了。
心根从福建回来了，他送给曼莉一个四喇叭，一盒眼影和一条牛仔裤。心根回到家，被心生一顿教训。他给每个人都带了礼物，给哥哥带了块很贵的手表，但是心生并不领情，认为走私赚钱很危险，不是正当的工作，杜家的人要干正当工作，才能对得起在天之父。曼莉在理发店跟着心根送的录音机学歌，胖嫂让曼莉老老实实去找个好男人赶快嫁人。
心美给杂货铺老板娘送衣服，得知郭阿昌的眼睛在工作中受伤了，匆忙跑去看望，被回来的小组长冷言赶走。小组长告诉阿昌，因为两家的恩怨，坚决不同意两人在一起。阿昌向母亲表明坚决要和心美在一起，小组长表示，阿盛能从北大荒回来，就同意他们在一起。阿昌跑去找心美，因为眼睛看不见，他误把曼莉当成了心美。曼莉吻了郭阿昌并嘲讽他连心美和她都分不清，还好意思说喜欢心美。两人发生了口角。
心生跑到佩佩家，突然用力吻佩佩。何音将机票护照给佩佩并说，人生就是靠不断的遗忘才能走下去的。杜心生就是你必须遗忘的。爱情让我们的人生更美好，更丰富。可是爱情同样能让我们沉沦，变成理想的绊脚石。何音要砸大提琴，佩佩妥协，她不能没有大提琴。但是离开了杜心生，她这辈子不会再爱上任何人。她的心永远留在梧桐里。
阿昌把曼莉从派出所领出来，并训斥她为什么要作践自己。曼莉说我要是珍惜自己，你会对我好吗，你会选择我吗。有人看上了心美设计的衣服，把心美设计的图纸和样衣带回工厂给厂长看，并和心美约定了周末去工厂。心生和招娣见面，招娣说他不近人情，他告诉招娣，说照片没有本人好看。原来信封里装的是招娣的照片。
雨夜。心生从佩佩家路过，正赶闪电，他看到一个黑影在楼里，以为是盗贼，就翻墙进了小洋楼，经过一番搏斗抓到的盗贼竟然是佩佩。俞佩佩告诉心生，她这次回来是准备把房子卖掉。心生告诉佩佩，他现在和招娣在相处，有结婚的打算。佩佩说，你要结婚，我要定居在国外，再回来不知道是什么时候，走之前想跟梧桐里的老邻居聚一下。
阿昌醉酒后走在梧桐里，曼莉把他扶到理发店。他错把曼莉当成心美搂着，早晨，他发现和曼莉一起躺着，自己衣服也没穿。赶忙穿好衣服溜出理发店，被正准备开店的周姐看到。心生回到家和心美谈心。说如果真的心美那么喜欢阿昌，他不再反对他们俩在一起。心美伤心的告诉心生，他们已经分手了。俞佩佩和心生走到曾经一起走过的情人墙，佩佩告诉心生，房子没舍得卖，毕竟度过了自己的青春岁月。俞佩佩和心生走到曾经一起走过的情人墙，佩佩告诉心生，房子没舍得卖，毕竟度过了自己的青春岁月。
心美跑到公园摆摊，阿昌跑来帮忙。心美拒绝了阿昌的帮忙，她祝福阿昌和曼莉。阿昌跑去理发店质问曼莉为什么要和心美说他俩要结婚的事情，两人发生了口角。心生来到裁缝铺安慰妹妹，心美告诉哥哥，美芳这个牌子自己是永远不会放弃的。招娣从厂里走出来，外面很黑，后面有人跟着。她用喷雾剂对着身后的人一喷。那人是心生。心生说，师傅说你这几天晚上加班，你怕黑，怕走夜路，我来接你。心生约招娣看电影，招娣大胆地亲了一下心生的侧脸。
