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宁静绝美的湄公河上，突然之间枪声大作。中国商船“远平号”与“兴盛号”的船员全部失踪，未过多久，13名中国船员的尸体浮出水面，这就是震惊全国的2011年“10·5”惨案。在此之后，中国方面迅速牵头组建联合专案组，公安部禁毒局局长江海峰（陈宝国 饰）担任专案组组长，他向国际同行力证遇害者的清白，同时招揽包括高野（王千源 饰）在内的资深刑警进入专案组。在警方的追查下，蒙洪（李修贤 饰）、坎里拉（尤勇 饰）、莫雄（张兆辉 饰）等狡猾凶狠的毒贩相继浮出水面，一场黑白双方的殊死较量即将拉开帷幕…… 本片根据真实事件改编。
辽阔壮美的湄公河道上，中国商船“远平号”与“兴盛号”不期而遇。版纳州公安局禁毒支队支队长高野等人，在打洛口岸严密监视两辆可能藏有毒品的运木材的货车。高野和队员梁欢正紧盯着毒贩方力和他的情妇向红。高野察觉出异常，命令跟踪木材车的赵伟等人立即终止行动。赵伟不听指挥，执意追踪，不想被木材车撞下山崖，身受重伤。湄公河上枪声大作，“远平号”与“兴盛号”两艘货船上的船员全部失踪，船上发现了与木材车上一样的毒品。中央领导迅速部署，江海峰领命即刻开展工作，与高野的妻子于慧等人迅速赶往金三角案发地。
在泰国清莱警察局会议室内，江海峰与中国专家团据理力争，证明了中国船员的清白，并分析“10·5案件”是一场有预谋的屠杀，泰国警方哑口无言。于慧向江海峰提出毒贩坎里拉很有可能就是真凶，高野却指出，除了苏沃，再没有人可能做出此案。关庆林命令高野回国就违纪接受调查，并反对高野进入联合专案组。高野逼问于慧是否同意关庆林的做法，于慧被激怒，再次提出离婚的要求。高野激动之下失去意识，恍惚中回忆起当年女儿圆圆被杀的情景，他再次肯定杀死圆圆的凶手就是苏沃。
“10·5案件”联合专案组指挥中心布置完毕，中老缅泰四国负责人均已到任。技术组组长徐静通过对掌握的视频资料的分析，发现了一个多次出现在案发现场的可疑人物。江海峰迅速下令将此人照片交予于慧和泰国曼谷警察局副局长巴颂，让被他们抓到的两名毒贩进行辨认。两名毒贩认出可疑人是泰国毒贩翁布，并说出翁布情妇玛青的住址。高野回忆着与向红的每一次见面，不耐烦地向调查组周处长解释，周处长不停逼问，高野濒临崩溃。
版纳州公安局副局长郭大旗向四国的组员展示了搜集到的情报，分析出坎里拉最有可能是杀害13名中国船员的凶手，老缅泰三国组长各有主张。江海峰决定派出境外工作小组，展开深入调查。高野心急如焚，与周处长大吵大闹，要求放他回去调查案情。赵伟醒来，说出是自己违令擅自追踪木材车才导致意外发生，与高野无关。失踪的向红发来消息，希望与高野见面，高野跳窗逃出。
高野终于见到向红，却发现自己已经暴露，被不明杀手和警察两方追踪。江海峰判断翁布所说为事实，坎里拉确实不完全具备犯案的案件，他希望关庆林给高野一些时间，不要逼他太紧。毒贩桑沃奇供出与船上毒品直接相关的重要嫌疑人波木，没想波木却在警方赶到前惨遭杀害。
多次行动失败，使得江海峰怀疑联合专案组内有人泄露情报。江海峰与关庆林因高野的问题再度发生争执，两个人不欢而散。高野通过向红的描述，调取了一家茶馆的监控视频，找到了与方力接头的老五李洪，并发现当日追杀自己的杀手也在其中。他即刻将二人的照片传给江海峰，请他务必查出这两个人的身份。于慧犹豫再三终于向江海峰如实说出高野病情的严重性。
江海峰亲自赶赴昆明提审木材车司机杨小田，逼问出老五的下落。抓捕过程中，老五遇车祸身亡，临终前交代出杀手黄达是幕后联络人。联合专案组一致同意抓捕坎里拉的行动，江海峰不置可否。江海峰等专案组成员再审桑沃齐及翁布，两个人都指出，如此高品质的虎牌冰毒，是从坎里拉的哥哥蒙洪的营地里运出来的。江海峰与高野将所有线索分析梳理后，发现蒙洪完全具备制毒贩毒的条件，也有作案的可能，并怀疑蒙洪就是传说中的苏沃。
江海峰带领于慧等人来到缅甸内比都，请求缅甸政府协助调查蒙洪营地基洛，并准备派郭大旗秘密潜入基洛进行调查。高野设计把郭大旗灌醉，只身越过边境基洛而去。高野向华侨李秋生提出请他协助自己进入基洛秘密调查蒙洪，李秋生为高野的安危担忧，倍感为难。刘卫东与AE手下琼斯在X国会面，表示“10.5案件”绝对不会影响双方合作，他和苏沃会保证高品质毒品的供应。刘卫东与苏沃决意除掉坎里拉，并对高野进行严密监视。
坎里拉派手下古丰传话给蒙洪，暗示如果蒙洪不提供帮助，就把其贩毒杀人的秘密通报给政府，蒙洪怒火中烧。李秋生为保障高野安全，以个人名义邀请蒙洪到家中吃饭，让高野以橡胶商人身份相见，没想来的却是基洛集团光华橡胶实业公司的总经理莫雄。高野趁机向莫雄提出进入基洛考察，莫雄一口答应，高野觉得莫雄似曾相识。蒙洪应邀在丛林深处与坎里拉相见，坎里拉讽刺蒙洪假仁假义，打着禁毒的旗号暗中贩毒，蒙洪没有反驳，答应坎里拉给他需要的物资。高野与保镖卢山在莫雄的引领下进入基洛，途中遭人袭击，偶然救下蒙洪的女儿叶香。江海峰深感压力重重，一方面郝部长要求他在保障所有人员安全的情况下即可破案，一方面失去了与高野的联系。
江海峰等联合专案组成员通过卫星照片掌握了蒙洪与坎里拉会面的情况，愈发怀疑蒙洪具有作案嫌疑。高野带着卢山闯入蒙洪家宴，蒙洪盛情迎接。酒过三巡，高野仍然无法确认蒙洪就是苏沃，蒙洪对于高野提出的问题回答的毫无破绽。叶香对高野很有好感，但蒙洪却逼迫她嫁给自己颇为青眯的手下禄巴。
高野联系江海峰，解释了自己独自行动的缘由，并回忆分析了到达基洛后所遇到的一切。高野觉得之前的判断也去有误，莫雄具有更大的嫌疑。关庆林提出让江海峰命令高野撤出基洛，以免为了他一个人的安危导致整个专案组付出更大的代价。江海峰努力压抑自己的情绪，说服关庆林让高野继续行动，并向他解释高野留在基洛在战略上有更大的意义。
蒙洪告诉莫雄，家宴上他一眼便识破了高野的警察身份。他还告知莫雄，自己的生死之交孟东染上了毒瘾，莫雄大惊，蒙洪暗示莫雄处置孟东。江海峰等人再赴缅甸，与缅甸内政部警察部队副总监貌昂协调拘押蒙洪，不料在宾馆遭到爆炸袭击。江海峰关键时刻推走了装满炸药的推车，救他人于危难，自己却受伤。高野在叶香处得到证据，基本排除了蒙洪的嫌疑，他怀疑真凶隐藏在蒙洪身边。蒙洪与江海峰及缅甸警方碰面，直接交代了坎里拉的藏身地点，并解释了自己与坎里拉的关系和在丛林中见面的缘由。江海峰相信了蒙洪，与其他专案组成员一同商议诱捕坎里拉的计划。
江海峰严审古丰，古丰交代坎里拉确实不是“10.5”案件真凶，并说他从赌场老板赛耶佩那里得知，基洛有一个秘密制毒工厂。貌昂建议缉拿蒙洪，让部队和警察进入基洛彻底搜查。江海峰再次相信蒙洪，说服貌昂等人，为了不引起大规模流血事件，最好的办法就是先放蒙洪回去，用巧妙的方法揪出幕后黑手。孟东毒瘾发作，痛苦中用枪逼问贴身警卫昂敏是否一直给自己下毒。莫雄率保安团来到孟东住处，为昂敏解困，孟东悲情难抑，掏枪自杀。
叶香得知孟东死讯迅速赶回家中，她无法相信这个自己视如生父的人会吸毒自杀，他坚信孟东一定遭人陷害。高野收到情报，与卢山一起截住了追杀赛耶佩的杀手。赛耶佩被郭大旗等人逮捕，交代出蒙洪营地地下制毒工厂的具体位置，说出昂敏是主要负责人。蒙洪命莫雄审问昂敏，昂敏说出自己的上线禄巴，并说高野及卢山已被禄巴绑架。
缅甸警察与莫雄、于慧等人一起包围了地下制毒工厂，禄巴手持炸弹遥控器，想要鱼死网破。莫雄冷静的走进工厂内与禄巴对峙，枪声响起，禄巴被击毙。卢山为保护高野身中数枪而亡，高野重伤。于慧抱着昏迷的丈夫悲痛不已。昂敏交代是禄巴指示自己陷害孟东，而禄巴的上线就是苏沃，不过苏沃并未藏在于基洛。昂敏提供情报，苏沃的情妇来湄在老挝。高野醒了，看到一脸焦虑和充满歉意的于慧，两个人和好如初。AE进到内线情报，说江海峰已经发现来湄踪迹，令苏沃立刻除掉来湄。苏沃迅速赶往来湄住所。
老挝警察包围了村子，却被村长阻挠。老挝警察硬闯进村，与苏沃交火，苏沃跳船而逃。苏沃派手下在途中拦截来湄并将其杀害，郭大旗、贺亮等人及时赶到。千钧一发之际救下来湄，郭大旗在与琅波搏斗中不幸牺牲。郭大旗的牺牲给江海峰以及所有专案组成员带来了巨大的打击，高野提出留下办案，被江海峰呵斥，让他立刻回国。江海峰命审讯组组长王宏明用最短的时间拿下来湄口供，但来湄拒绝交代苏沃的任何事情。
王宏明利用“10.5案件”逼问来湄，来湄最终交代苏沃及其手下巴南卜、琅波等人策划“10.5案件”的过程，并回忆苏沃有个姐姐，叫杜金，是泰国侬兰演出公司的老板。江海峰指示泰国组组长刘志华配合泰国警察立刻询问杜金。联合专案组成员在指挥中心研究杜金的背景，泰国警察带领泰国工作组成员搜查杜金住处，未取得任何线索。
于慧不敢告诉高野郭大旗已经牺牲，心中烦躁下再度与高野争吵，一气之下离开医院。关庆林向江海峰提出处分高野，江海峰怒火中烧，表示论功抵过高野不应受此惩罚。于慧向江海峰请求回专案组参加工作，被江海峰拒绝，要求她留在医院好好照顾高野，并批评她在丈夫最需要关爱的时候，仍然不知道如何做一名妻子。 江海峰恼火高野夫妻二人不应在如此重要的破案时刻总因感情的事分心。
高野对江海峰的安排一口拒绝，江海峰告诉高野自己的谋略，得到了高野的认可。郝部长命江海峰必须生擒苏沃并押回国内审判。江海峰看着通过杜金描述画出的苏沃画像，深思后放杜金回家，并派人跟踪监视。于慧对杜金的审讯视频进行细致分析后，向江海峰说明杜金在个别问题上说谎，并判断侬兰大厦内部藏有地下钱庄，江海峰同意她的观点。巴颂说服自己的线人妓女沙瓦里拉进入侬兰大厦摸查线索，找到游戏假币，证明了两个人的判断。于慧向江海峰提出自己以舞女身份进入侬兰大厦调查，江海峰在情感与理智中挣扎许久，同意了于慧的提议。
高野得知于慧去卧底的消息后，在担心纠结中不知所措，江海峰安慰他要相信于慧作为一名优秀警察的能力。高野回到昆明受到战友排挤，痛苦中恶疾发作。于慧凭借出色的外表和舞蹈功底，化名兰栽顺利进入侬兰大厦，她向巴颂建议让沙瓦里拉去接近游戏厅老板巴裕。专案组国际刑警亚丁对专案组成员徐静频频示好，向她请教了许多电脑操作细节，徐静为亚丁的英俊所倾倒。 巴颂说服沙瓦里拉，她同意去接近巴裕。
