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同门师兄弟保生大帝（郑少秋 饰）与瘟君（淳于珊珊 饰）千年斗法，落败下风的瘟君唆使众神向玉帝告状，列举了保生大帝种种“罪状”，玉帝（王新民 饰）大怒，将保生大帝打入凡界，并交给他一个匪夷所思的任务，把一个品行顽劣的医官培养成一个名医，否则终生不许返回天庭。由此一来，保生大帝落魄为一民间郎中吴夲，但医术高超、充满智慧的吴夲赢得了渔家女三红（廖家仪 饰）的垂青，遭瘟君陷害被贬下凡的黑龙（王灿 饰）白虎（陈佳佳 饰）也与吴本结成同盟不离其左右。以害人为能事的瘟君在与吴夲的博弈中惨败，也被玉帝贬为凡人，但他并不甘心就此收手……
保生大帝是海峡两岸民众共同信奉的医神，千百年来，这位医神庇佑着海峡两岸万千生灵。热情、善良的村姑三红在祭祀保生大帝的仪式中遇到了化身为凡人的保生大帝——吴夲。可是，为当地百姓免费治病赠药的吴夲却得罪了本地医官任二举，被时为地方医馆的二举打上门来。正在二人纠结之时，由瘟君派出的黑龙白虎下界作怪，后被吴夲施展法术打伤败逃。三红也因此认出了吴夲是保生大帝的神仙身份，执意要嫁他为妻，无奈吴夲并无此意。被打败的黑龙白虎受了重伤被瘟君赶了出来，吴夲以德报怨收留他们，为其治病，二兽感恩图报，幻化成人形投靠在吴夲门下。任二举负伤无人能医，只得请来吴夲，吴夲要求任二举伤愈之后不得再做官。任二举为了可以得到吴夲的治疗，骗吴夲可以不做官。三红带吴夲回家探望父亲，却发现父亲昏倒在地。吴夲再为其父医治的过程中，中了瘟君的奸计，吴夲为救三红爹，被此时赶到要带走吴夲的李天王的宝塔打晕。
吴夲被带回天庭，由太白金星出面审理瘟君一案。在天庭上经过一番舌战，但由于太白金星的私心，吴夲反被诬陷，玉帝夺去了吴夲“保生大帝”的封号。黑龙白虎也被李天王捉拿上天。吴夲为救黑龙白虎二兽性命，愿牺牲自己下贬凡间，代为赎罪。吴夲被贬为凡人后，金星告知他一个能恢复神籍的方法，那就是要将一个被指定的凡人培养成他那样的神医。此人就是任二举。三红爹临终时，把三红托付给吴夲。三红却反倒执意不肯，不甚摔落悬崖，被瘟君救起。原来瘟君前来是意图与吴夲进行交易。
吴夲被带去王府给郡主看病，王府认定小姐的病是任二举造成的，已将他押解在王府。吴夲答应治好郡主的怪病，前提是先放了任二举。在任二举陪同下，吴夲给小姐看病。发现了其中蹊跷，原来小姐假装昏迷，吴夲趁机提出住在王府为郡主治病。晚宴上，试菜武士童铭中毒倒下，全场大惊。同时厨师傅天保遭人杀害。郡主服下了任二举在保生大帝指点下的药物。第二天，本应痊愈的郡主的病却让所有人都大吃一惊
任二举看到郡主的阴阳脸依旧没有改变，原来郡主根本没有涂上吴夲熬制的药，为的是能够逃避进宫为妃。郡主的酸楚令吴夲和任二举心怀恻隐。三红河边洗衣时捞到傅天保尸首，吴夲对他的死因起疑。于是放出风声傅天保仍然活着，入夜郡主与王爷先后来到慈济宫一探究竟。为探求真相，吴夲与郡主演了一出戏，王爷这才将实情和盘托出。原来王爷早就发现郡主对童铭动了情，为了让郡主顺利进宫，王爷起了杀心，而杀害傅天保也是为了灭口。但皇命难为，吴夲和郡主除了选择治愈的阴阳脸，别无他法。
吴夲到达王府后，协助郡主与童铭两人远走高飞。待王爷回来时，发现两人已经失踪。吴夲将两人安置在百草园内。夜晚，全城挂起了平安灯，上面写着郡主的名字，这是王爷的思女之情，郡主决定回到父亲的身边。郡主回府后，吞下解药。可是第二天，郡主的脸依然没有恢复，原来一切又是瘟君的诡计。钦差到来，王爷大惊。王爷只得道出郡主被瘟君所害之事，钦差答应会帮助王爷和郡主。然而当郡主出现时，她的病却奇迹般的好了，恢复了往日的美貌容颜。
郡主脸庞恢复了原来的容貌，只得上京。黑龙与白虎气不过，与瘟君斗了起来，但终究敌不过瘟君。吴夲心生一计，要黑龙变幻成自己模样骗住瘟君，自己则与三红上京解救郡主。王爷去慈济宫拜谢保生大帝，却被黑龙白虎戏耍了一番，这正被瘟君看在眼里。黑龙白虎连哄带吓地劝解王爷多行善事。在京城，吴夲等人找到一个太监崔公公为突破口，准备打入皇宫。
吴夲佯装崔公公重病缠身，必须要针灸数日且不得行动，同时让三红穿着崔公公的官服在宫中熟悉环境。太医院的医生全部因无法医治皇后的病而惶惶不可终日，吴夲和二举一行的到来，让他们把医治皇后的重担托在二举身上，吴夲在郑贵妃的帮助下通过了皇后悬线把脉的测试，同时开出药方让皇后搬出终日不见阳光的寝宫去郑贵妃处疗养，皇后的病好了一大半，原来郑贵妃就是当年曾被保生大帝救下的弃婴，从小在慈济宫长大，与吴夲情同父女。瘟君与青丝幻化做吴夲和三红的人形，骗取了黑龙白虎的信任，用计将二人困焚仙炉中，幸好白虎有妈祖的发网在身，成功脱逃后，尾随瘟君同郡主进宫的队伍一起赶赴京城。
皇宫内诸位嫔妃惊闻曾与皇帝青梅竹马的梦莲即将进宫的消息后，均诚惶诚恐，皇后更是怕从此会失宠，后位不保而大病不起。保生大帝从郑贵妃的口中了解到皇帝与梦莲的往事后。深知解皇后的心病，让三红唱戏唱出皇后的心声，皇后心情复杂，在三红巧妙的开解和吴夲的药物调理下，皇后的心病医好了。梦莲更是在赴京的途中陷入与童铭的感情和父命难为的深深纠葛中，瘟君来到驿站，用法术调换了梦莲和朱砂的面孔，让朱砂代替梦莲入京。童铭却从假郡主朱砂种种细节中和曾与郡主交流的暗语中发现“朱砂”并非真正的郡主。
吴夲将治好皇后的功劳归功于二举，二举成为新任太医院院使。童铭没有跟进进京的大部队，而是回到了驿站找到了郡主，带着郡主一起离开去过那自由自在的生活。黑龙和白虎带着妈祖娘娘的发网降服了瘟君，不料却在最后关头，中了瘟君的计谋，被瘟君困于纸扇当中，妈祖的发网也在争斗时遗落了。同时，吴夲发现了皇帝的心结始于当初皇帝答应立梦莲为后，而如今废了皇后则是不义, 不立梦莲则是无情, 情义两难, 皇帝由此失眠，吴夲为皇帝的心病找到了医治的办法，孰料代替梦莲进宫的“朱砂”却质问吴夲的初衷，让保生大帝甚感意外。联想瘟君的所作所为，不禁对假郡主的身份开始怀疑。
三红无意中拾到的妈祖的发网戴在头上，吴夲开始担心几日未见的黑龙和白虎已经惨遭瘟君的毒手。同时郡主前脚到, 瘟君随后就来了, 这个郡主突然变了一个人, 这个人偏偏又要嫁给皇上,吴夲料定这里头一定大有文章。二举担心瘟君加害自己，保生大帝把三红给他做的腰带假借法宝借给二举壮胆。吴夲拿着郡主曾经写给皇帝的诗歌，试探出郡主并非本人。戴着妈祖发网的三红在与二举的嬉闹之时捡到困住黑龙白虎的纸扇，听到了纸扇中黑龙白虎的求救声，二人至此得救。降为凡人的吴夲在妈祖发网的帮助下，看到了假郡主原来是“朱砂”告劝他不要跟着瘟君一起为虎作伥，哪知却在不防备下惨遭朱砂下的毒。
吴夲中了朱砂下的落雁砂的毒，全身瘫痪。二举为了给师傅治病去宫里偷人参，珍珠等物，同时准备了马车为了保护师傅欲带吴夲离开宫中。吴夲担心瘟君利用朱砂作孽，在没有搞清楚瘟君的目的之前拒绝离开皇宫。瘟君设计，朱砂突然在大殿昏迷，皇帝急召二举进殿，在龙兄虎妹的帮助下，发现了瘟君蛊惑朱砂用的小铜人，不料大家都中了瘟君的奸计，瘟君把刻有朱砂生辰八字的针刺小铜人嫁祸给皇后，皇帝一气之下废除了皇后，皇后蒙受不白之冤，打入了冷宫。
朱砂在瘟君的指点下，从众多争宠的妃子中脱颖而出。厌倦争斗的郑贵妃此时寻找到保生大帝，提出想要子嗣的心愿，吴夲答应了却郑贵妃的心愿。吴夲派黑龙白虎去妈祖娘娘那里寻药，黑龙白虎以为是医治师傅的药，在历经艰险摆脱瘟君的追击后拿到药，却是吴夲舍己救人为郑贵妃准备的医治不孕的药物，吴夲在此时此刻仍然是为他人着想。三红依然不离不弃的照顾着吴夲。瘟君设计陷害二举贪污行贿，不料被保生大帝识破，再次救二举免于为难，瘟君和朱砂的计划再次被破坏了。
二举在吴夲的指点下，对皇帝献策“凡是送礼收买御医的妃子都不在皇后的候选人之列”，皇帝听了二举的建议大加赞赏。二举凭着对皇后的各种标准出发推选出余贵妃为皇后，岂料瘟君陷害余贵妃的父亲，诬陷贵妃偷玉玺给余父，栽赃其为反贼，余家满门抄斩。二举应皇上的要求，在郑贵妃和朱砂中选出一人为后，二举建议遵循祖制: 诸妃之中, 生子为后! 口谕传出之时，郑贵妃突然晕倒了
原来是郑贵妃怀孕，从而在立皇后的斗争中暂时领先，而瘟君未料到这个突发事件，朱砂和瘟君在这一轮的争斗中暂时落后。瘟君威胁要让郑贵妃流产，吴夲和瘟君二人在棋盘中斗智斗勇，保生大帝命令黑龙白虎暂时停止对朱砂的恐吓，全力以赴保护郑贵妃，不料却中了瘟君的空城计，他私下在保胎药里动了手脚，郑贵妃再次流产，二举蒙受不白之冤被打入天牢。黑龙白虎也中了瘟君的圈套被瘟君用法术困在杯子里，吴夲身边只剩下了三红，吴夲再次陷入空前的危机里。
皇上再次宠幸朱砂，吴夲让三红给身在天牢的二举捎去口信，让他坚持住，与此同时，瘟君抓住了吴夲的要害用高官厚禄等优厚的条件来收买二举，同时和朱砂联手设计解救二举，二举妥协，同意拜瘟君为师。瘟君之所以要收买任二举是因为他知道吴夲现在瘫痪了他把所有的希望都寄托在任二举身上如果这个时候任二举再背叛吴夲的话那吴夲的心就会彻底垮了。朱砂在瘟君的帮助下立为新皇后。吴夲让三红假扮女太医潜入宫中想救出被困在杯子中的黑龙和白虎未果。瘟君设计让皇上了的魔咒，实则为了自己练成蛇危宿大法，他需要五百今年都要八岁，必须同年同月同日同时出生童男童女来破除魔法,救皇帝心切的朱砂同意了瘟君的请求。全城陷入小孩被抓的恐慌中。
同时，准备祭祀的祭坛也在紧锣密鼓的建设之中，黑龙白虎被埋在正在建设的祭坛旁，眼看着魔坛建成，却无能为力。吴夲指点三红发现朱砂的弟弟也在这500童男童女之列，现在被抓到天牢里，遂让三红带信给朱砂，冒名顶替郡主的朱砂震惊之时，方才悔悟自己还有个亲弟弟，然而救了弟弟她的身份就会暴露，不救又是自己的胞弟于心何忍，朱砂陷入煎熬中。原来二举并没有背叛师门而是上演了一场“无间道”，救出了困在杯子里的黑龙和白虎，危机关头，黑龙白虎和三红联手解救了即将送入祭坛的500个孩子，在保生大帝的计谋下成功逃脱，瘟君练魔功的计划落空了，在这一轮的斗法中，瘟君失败了。
气急败坏的瘟君欲杀吴夲以获得吴夲的心来练魔功。危机之时黑龙白虎用锁仙索困住瘟君，吴夲困住瘟君，瘟君才惊觉吴夲原来早已破除了落雁砂的毒性，被困的瘟君失去法术，朱砂也露出了真面目，皇帝才惊觉乔装的朱砂并非他的梦莲。幡然醒悟却为时已晚，真正的郡主早已寻找到了自己的幸福。瘟君被囚禁在冰山之中，由黑龙看守，瘟君以二举和虎妹在一起亲密的幻影激怒黑龙的妒心。黑龙中计，离开了看守岗位，瘟君趁此机会顺利脱逃成功。 天庭鉴于二举在与瘟君的斗争中的出色表现，决定为他举办一场特殊的在虚拟空间的考试，包括战场的医治，危机情况的处理。二举在不知情的情况下，凭着自己的善心与积累应对着考试。
黑龙找到白虎，与白虎和解，二人赶至冰山却发现瘟君早已不知去向。天兵天将前来抓捕黑龙，黑龙为了独自承担责任，抗旨不尊，来到了瘟君的老巢寻个究竟。降魔老祖却赶来抓捕，白虎为了救黑龙，被老祖抓到，黑龙心急如焚，这时，瘟君出现在黑龙面前，提出一个条件，假如黑龙吃下他的可以控制心智的药丸，他就救白虎出来，黑龙明知有诈但为了白虎却吞进了药丸。同时，二举的考试进入第二关“情关”，二举回到了虚幻的家中，在家中讲述他遇到保生大帝和慈济悬壶济世的趣事，家里人都认为他中了邪，要二举举行婚礼来冲邪，万般无奈的二举，只得求助三红来帮忙。
由于黑龙和白虎的失职，天庭中的反对派借此加害保生大帝，玉帝一怒之下将吴夲隔在虚空中，不得与凡人接触，同时对黑龙白虎发布通缉令。黑龙被瘟君迷了心智，时而认保生大帝为师，时而认瘟君为师，毒性操控着黑龙的妒心，让黑龙时好时坏，一会对二举如平日一样，一会又对二举做出很多过激举动，虎妹为此对黑龙产生深深的误解。瘟疫再次来袭，人间备受煎熬，被困在虚空界的吴夲心急如焚却无能为力。原来这场瘟疫是李天王设的计，名为对二举的第二关考试，实则意在对付保生大帝。三红发现百草园用于施舍的草药被人无故破坏，同时发生了很多无法解释的事情，瘟疫来袭，棺材铺生意冷淡，在二举家里看见的大夫裴中天和任火旺却对二人的相识矢口否认。三红感到其中必有玄机。
城里的药铺被关闭了多半，只有二举家的药铺生意兴隆，同样的药方凡是裴中天开的方子的人全部痊愈而其它大夫的方子却没有用，二举、黑龙和白虎发现了玄机，原来一切瘟疫的根源都是源自裴中天，正是他给全城的井水下了毒。而解药就在裴中天给病人喝的水里，这就是为什么别的大夫和别家的药都没有效果的原因。黑龙白虎得到解药，洒满全城的水源，瘟疫解除了。瘟疫的原因查清了，但是李天王说，考试才刚刚开始。三红在二举家的药铺发现了二举爹和裴中天和瘟疫之间有牵连，二举不相信。二人闹翻。
