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1933年秋，国民党50万大军对江西中央苏区展开了第五次大围剿。第二年8月，国民党9个师推进至苏区北大门石城防御线，直逼红都瑞金。红军浴血奋战长达一年的第五次反围剿，在“御敌于国门之外”的错误军事路线指导下面临彻底失败，战略大转移已成定局。红军战士们死伤惨重，年轻的遗体被安置在教堂里，邱明亮排长认为这些都是因为错误的军事指导造成的，拒绝执行大转移，首长正在劝他时，教堂里闯入了一个大汉，真嚷嚷着要找黑伢子，原来此人是马夫骡子，在苏区贩盐时被骗，黑伢子不见了，有人告诉他黑伢子被红军买走了，于是骡子就找上门来。时值大转移，红军非常需要牲口，首长请骡子帮忙，能不能留下黑伢子，补他二十大洋，骡子想要赚钱娶花姑，答应留下做马夫换工，赚那二十大洋，骡子便跟着红军踏上了长征之路。
湘江之战，中央银行马队要渡江，临行前骡子紧张要拉屎，在林子里发现了国军的偷袭队，骡子顾不上拉屎跑回驻地通知首长，骡子离开的背影被云中飞看见。首长派了邱排长来侦察，双方遭遇，云中飞趁乱杀了林中尉逃离。渡口被轰炸机袭击，浮桥断裂，骡马和红军都掉落江中，骡子懵了，一名红军战士扑倒骡子牺牲，黑伢子受惊狂奔，骡子去追，老钟受伤，黑伢子被炸死，金条、珠宝掉落一地，老钟怕骡子见到金子起黑心，手握枪套，谁知骡子却用身体保护了金子，并代替黑伢子将金条一根不落地背回队伍，还给了东家首长。
东家首长要给骡子二十大洋赔偿黑伢子的钱，骡子只肯收5块大洋算做护送老钟渡江的工钱。夜里，队伍渡江遇袭，弹片扎入老钟胸口，老钟沉入江中，骡子跳江救老钟，与部队失散，被国军追击，被彝族人沙玛和阿果所救。沙玛和阿果是两兄妹，被保安团刁队长抓来，被红军所救，好不容易逃脱了，看到骡子和老钟穿着红军的衣服才出手救下他们。湘江渡口战场，骡子拉着受伤的老钟找红军的队伍，遇到红十字队的古玉洁正在救助伤员。云中飞悄悄偷盗死者的钱和值钱的东西，遇到人就装死，古玉洁发现他还有脉搏，就将云中飞带走了。
骡子到河边取水，撞见阿果在河里洗澡，阿果要骡子娶自己，骡子坚称自己有了花姑，是有家室的人，宁死都不能取阿果，阿果气极，拿刺刀扎了骡子，骡子没有反抗，阿果对骡子改观。云中飞假装伤员被古玉洁带回了县城，谁知云中飞偷了古玉洁找人买纱布的钱逃跑，被王麻子抓进了牢房。骡子回家，花姑高兴，要跟骡子成亲，但骡子想着要把金子送还给红军，并没有答应花姑。王麻子喜欢花姑，常常来调戏她，这次抓了云中飞，却是因为把云中飞认成了骡子，原来云中飞是骡子从小失散的亲弟弟，两个人长得极像，骡子要救出云中飞，谁知王麻子开口就要二十大洋，骡子只有东家首长给的5块大洋，都给了王麻子都不够，王麻子还要坐地起价，再加钱，骡子筹不到钱，花姑用自己的镯子抵上，王麻子贪婪地还要抢老钟留下的怀表，骡子不肯，拉着花姑逃跑，冲撞了红十字队的马车，车上的古玉洁受到了惊吓，骡子驯服了马，救了古玉洁，却被王麻子追上，王麻子见古玉洁长得标致，意欲调戏，被经过的古将军教训，原来古玉洁是二十二军古将军的女儿，古玉洁帮骡子要回了怀表，感谢骡子的救命之恩。
古玉洁到骡子家感谢骡子，看到了骡子怀表里的照片，知道骡子是红军的人，故意透露红军的行踪给骡子，骡子听说红军在黎平，就出发给红军还金子去。云中飞偷听到骡子和花姑的对话，觊觎骡子的金子，等骡子一离开，云中飞就骗花姑要尿尿，花姑只好给云中飞松绑，云中飞逃跑，被花姑扯住裤腿不放，云中飞情急之下，砸死了花姑追骡子而去。
谁知骡子发现自己忘记把胭脂给花姑，又折返回家，发现王麻子刚离开，而花姑躺在地上，云中飞不见了，骡子找王麻子报仇，王麻子不在，骡子只好为花姑水葬后，自己独自上路找红军去了。骡子跟踪国军想找到红军，遇到了正在找他的邱排长，骡子告诉邱排长，老钟已经牺牲，邱排长要骡子交出金子后离开，骡子认死理，答应过老钟要亲自把金子交到东家首长手上，为了这个承诺，骡子死也不肯把金子交给邱排长，邱排长只好安排骡子一起上路。途中，遇到了一群饥民，骡子把自己的干粮分给了这些饥民，从他们口中得知村子被保安团给占领，还抓了一些红军，邱排长准备营救，骡子非要跟去帮忙，被邱排长绑在了树上，邱排长带着小康等红军杀进村庄，与王麻子的保安团对上。
等了很久不见邱排长等人回来，老彭放骡子一个人走，自己要去救邱排长，骡子不同意，做人哪有见死不救的道理，非要跟着老彭去救人。村里，邱排长指挥大家，相互配合，打了保安团一个措手不及，救下了正被王麻子糟蹋的姑娘小翠，只是王麻子趁乱逃跑了，骡子愤恨不已。大家在村子里整顿伤员，骡子跑回树林取藏在石头底下的金子，被云中飞看见，云中飞便一路跟踪骡子。村长误会红军，要赶大家离开，把被抓的红军位置告诉了邱排长，邱排长找到祠堂地窖救人，谁知其中两人竟然是阿果和沙玛。原来骡子送给阿果的水壶上有红五星，害阿果和沙玛被误会成是红军的人才被抓。
邱排长等人要离开村子，把粮食都分给了村民，阿果生骡子的气，不愿跟红军同行，便和沙玛进了山，却发现王麻子带着国军向村子的方向去了。阿果和沙玛只得折返通知骡子和红军，众人回村保护老百姓，村长却认为红军在骗大家，不愿撤离。骡子和阿果满村子找水壶，竟然意外收获了两挺捷克式轻机枪，这一夜，静无声，却无人眠。清晨，天亮，国军借着雾气摸进了村庄，邱排长带领红军战士奋力迎击，云中飞穿着国军的衣服也混在国军的队伍里。战火纷飞，在国军的炮攻下，邱排长的兵力不足，死伤惨重，村长和村民们准备了桐油，要烧了房子和国军同归于尽。国军火力太强，众人被困祠堂，只有后院的幡杆靠在山崖上，爬上那里或许还有一线生机，邱排长拜托骡子一定要将金子送还给东家首长，骡子无奈，只得离开，幡杆下沉，沙玛为救骡子和阿果，用自己顶住了幡杆，骡子和阿果得以顺利逃走，沙玛决定和邱排长一起死守祠堂，并将妹妹阿果嘱托给了骡子。
云中飞穿着国军的衣服，打听到红军在遵义的消息，骡子执意要去遵义还金，云中飞见劝不过他，动手抢金子，两人争夺间，骡子连同金子一起摔下了山崖，幸亏峭壁岩上的树枝救了骡子一命。云中飞穿着国军的衣服，打听到红军在遵义的消息，骡子执意要去遵义还金，云中飞见劝不过他，动手抢金子，两人争夺间，骡子连同金子一起摔下了山崖，幸亏峭壁岩上的树枝救了骡子一命。
营区牢房，红军俘虏办登记，邱排长报假名惹恼了蓝衣社的郑南，马专员出面阻止了郑南对邱排长的羞辱，马专员认为邱排长是红军里的官，一定会有内奸跟他接头。临时刑场，要处决红军俘虏，古将军示意如果愿意脱离红军的都可以活命，邱排长不仅不答应，还吐了口沫在郑南身上，惹恼了郑南，拉出两名红军俘虏，替邱排长死，两名年轻的孩子昂首挺胸，英勇赴义，骡子在刑场边目睹了一切，却因为被古玉洁死死拉住才没有冲上前去。郑南枪指邱排长脑门，枪却没有响，原来一切都是安排好的一个局，为了引出红军的内奸而演的戏，邱排长被押上车前，看到了穿着国军制服的骡子，两人四目相对，马专员一直观察着这一切。邱排长回到牢房，把看到骡子的事告诉了老彭，众人不知骡子的情况，担心骡子是否叛变，也担心金子的事，商量的对话都被隔壁牢房的探子记录下来，古将军的杨副官到牢房探视后，邱排长收到了一张小纸条。
古玉洁搬回家住，与父亲古将军下棋，马专员到访，古玉洁用棋语暗示马专员可以放松对红军的看守，瓮中捉鳖抓内奸，这让马专员对她的身份起了疑心。骡子将观音庙的金子转移进城，埋到了马厩的地下，只是马专员派来的密探一直尾随着他。古玉洁到政府大院发报受阻，马专员解围，请古玉洁到办公室喝茶，古玉洁发现马专员养了一只杜鹃，马专员拿出古玉洁与东家首长黄浦军校武汉分校时的校师生合影，古玉洁知道马专员已经怀疑她了，因此并不隐瞒，大方承认认识东家首长，欣然接受照片。老彭伤口感染，古玉洁带着骡子到牢里给老彭治伤，邱排长不相信古玉洁将她骂走，拉着骡子让他赶紧把东西送去给东家首长，别管他们，这一切全被隔壁牢房里监视的探子看在眼里。
古玉洁找骡子，取得骡子的信任，骡子将运送100根金条的事告诉了古玉洁，古玉洁请骡子帮忙，遇到马专员，马专员已经查到骡子之前运送过没有死的红军，怀疑古玉洁就是杜鹃。骡子给邱排长送药，同时药包裹里还有一把牢房后门的钥匙，守卫放松，邱排长等人准备越狱，骡子驾着黑子在监狱后门接应。突然，二楼的窗户扔下一根火柴，点燃了黑子车上稻草里的鞭炮，黑子受惊，一阵轰乱，邱排长和红军发现有埋伏，被算计了，并没有行动，郑南突然出现，带兵围住了骡子。郑南带人把骡子住的马厩翻了个底朝天，什么也没发现，古玉洁求古将军救骡子，古将军很为难。邱排长就昨晚发生的事情推测遵义城一定有自己人，国军才会设下圈套，要引那个人出来。
马专员探视被郑南关在密室里审讯的骡子，骡子不会说谎，只得交待自己的事情。云中飞告诉花姑，骡子是摔下山崖死了，花姑才说出自己是被骡子水葬时被渔公渔婆所救，才活了过来。1935年1月29日凌晨，由于情报失误，红军在土城围歼川军郭勋祺旅的计划受阻，中央军委召开紧急会议，决定撤出，改变北上行军路线，红军主力分左中右三路，从猿猴场、土城镇向西渡过赤水河，史称“一渡赤水”。在枪林弹雨中，东家首长亲自指挥着红军战士渡河。古将军听闻红军渡赤水的事，要带兵去攻打，问马专员到底在搞什么鬼，郑南来报，马厩找到100根金条，骡子就是红军的人，而告密者就是古玉洁。
过年，花姑准备了年菜和压岁钱给云中飞，云中飞感动，决定要跟花姑回老家。马专员安排了另一场好戏给古将军和古玉洁看，原来他们抓到了杨副官，郑南审问杨副官，让表演大戏的飞刀客掷飞刀，杨副官并不惧怕，马专员又命人带上了骡子，让两人生死相搏，逼得杨副官不得不承认自己就是杜鹃，骡子才得以保全性命。川贵交界，东家首长和苏科长正在研究下一步的战斗路线，小红军发现远处河面飘来一个竹排，原来是邱排长等25名逃出来的红军归队，邱排长将骡子和金子的消息告诉了东家首长，也证实了遵义城的确有杜鹃的接应。
古将军软禁了古玉洁，还是怀疑女儿在替红军做事，古玉洁想尽办法要逃出去都不成功，还被古将军派去的人打晕，直接送上了去上海的火车。云中飞跟着花姑回家，路上遇到红十字队的小曼，小曼认出了云中飞就是偷她钱的人，直嚷着要云中飞还钱，花姑从云中飞鞋里找出5块大洋还给小曼，并得知小曼是红十字队的人，花姑想见古玉洁，让云中飞给人道歉，小曼就带着花姑和云中飞去了医疗队。红十字队的人错把云中飞当成了骡子，花姑这才知道骡子并没有死，还被古将军给抓了起来。花姑要在医疗队等古玉洁，希望她能救骡子，但古玉洁一直没出现，云中飞生气离开，遇到郑南抬着担架进了医疗队，要隔离病房救人，担架和花姑擦肩而过，花姑并没有看到担架上盖着白布的，就是骡子
鉴于敌军主力已大部分被红军吸引到川滇边境，黔北兵力空虚的情况，红军决定出敌不意的回师东进，折回贵州。1935年2月18日至20日三日内，红军主力部队在太平渡、二郎滩第二次渡过赤水河，向桐梓、遵义方向前进。史称“二渡赤水”。
骡子觉得丢了金子，愧对东家首长，花姑又死了，生无可恋，投河自尽，被死而复生的杨副官救起，杨副官告诉骡子，金子会还给他，让他拉黑子做接应，烧稻草，就是为了给杨副官偷官印留出了时间。
郑南带人来抓，被杨副官挟持，马专员直接杀了郑南和杨副官，古玉洁被捕，要公开处决，骡子含泪为杨副官立无字碑，毅然上路。骡子到临时营区想救古小姐，古将军舍不得女儿，同意让骡子绑走古玉洁，但古玉洁不肯离开，因为只有她死了，古将军才能讨回那100根金条，还给骡子带回给东家首长。
刑场上，古玉洁被枪毙。骡子在山路上遇到难民，难民们疯抢骡子的银元，花姑和云中飞挺身而出帮忙解围，难民散去，骡子才认出是花姑，两人相拥而泣。云中飞向骡子道歉，承认骡子是自己的哥哥，骡子很高兴，兄弟俩摒弃前嫌。三人一起上路去贵阳找红军，云中飞面对骡子和花姑在一起时的甜蜜，心里难受，身体出现异样的感觉，骡子和花姑并没有感觉到他的不对劲。
间茶摊，滇军士兵敲诈茶摊老板银元，无意间露出了烟枪，云中飞瞒着骡子去抢了烟枪，还杀了那个士兵，云中飞的烟瘾并没有戒掉。花姑和骡子阻止云中飞抽大烟，云中飞便要掐死花姑，并向骡子承认了当时杀花姑的凶手是自己，而不是王麻子，骡子和云中飞决裂，云中飞负气离开，骡子心痛难抑，花姑提议两人分开上路，骡子去还金子，自己替骡子去找云中飞。
