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1910年哈尔滨爆发了一场百年不遇的鼠疫。这个城市无法再恢复原来的繁荣面貌了，从发病起，每天死的人从1个发展到180个，整个城市恐慌了。伍连德抵达哈尔滨后也被灾情的严重所震惊，经过3个月的调查研究，伍连德确认了病情的性质——肺鼠疫。于是他命所有人都要戴口罩，隔离病人。最后冒生命危险果断采取措施——焚烧尸体，从而彻底切断了传染源，一场大瘟疫被彻底消灭。
1910年，沙皇俄国境内，两个猎人发现一具惨死的尸体，经检查发现死者是得鼠疫而死。为防止鼠疫在俄国境内蔓延，沙俄当局下令将在俄国境内的中国劳工驱赶回国。
早晨姜达明叫郭尔丹起床赶路，发现郭尔丹已死。姜达明在万分痛苦之中送别了郭尔丹，继续往哈尔滨逃亡。沙俄驻哈尔滨领事和海关关长尤里金想借鼠疫爆发使沙俄军队进入哈尔滨，以达到占领中国领土的目的。
留学英国剑桥大学医学院的伍连德博士在英文报刊上得知东北发生鼠疫，主动请缨前往制止瘟疫蔓延。一筹莫展的防疫大臣施肇基大喜过望，立即赶赴天津陆军医学院聘请伍连德为“大清防疫总医官”，亲自把伍连德送上火车。
伍连德和助手林家伟乘货车连夜赶到哈尔滨，此时，县太爷姚仲亭正准备焚烧疫情重灾区傅家甸，掩盖疫情真相。危急时刻，伍连德及时赶到，制止了这场灭绝人性的大火，挽救了傅家甸百姓的生命。
警察巡长穆德惠抓了个行骗的“一贯道”叫索利家，却引火烧身，姚仲亭毒死索利家，嫁祸于穆德惠。伍连德怀疑其中有诈，积极相救。他利用各种关系挖出索利家尸首，经过化验，索利家确实是中毒身亡。行刑之际，穆德惠得救。
俄国医院院长普里诺夫号称“疫病专家”，他欣赏丽达医生的清纯美丽，不断纠缠丽达，向她示爱，都被丽达婉言拒绝。伍连德对中医中药的探究获得了修德堂老郎中修起的理解和信任。
伍连德为了弄清鼠疫的源头，让穆德惠寻找疫病尸体，进行解剖。“入土为安”是祖上的规矩，给死人“开肠破肚”更是闻所未闻。这种破坏祖宗习俗、大逆不道的做法，遭到村民一致反对。为解疫情源头之惑，伍连德坚持必须解剖尸体。
穆德惠很快找到一具刚刚得瘟疫死亡的寡妇尸体，伍连德立即赶往死者家中，正解剖死者尸体，被村民发现，愤怒的村民投掷石块击打伍连德。混乱中，穆德惠保护着伍连德逃出傅家甸，解剖失败。
此时，老中医修起的儿子修暮良急匆匆跑来告诉伍连德老乌吉去世了，伍连德赶到修德堂开始解剖乌吉尸体，终于在老乌吉肺中得到了重大发现，找到了鼠疫杆菌，并且发现这种病菌是可以通过呼吸传染的。
伍连德让防疫总站制作了大量的口罩，请修德堂熬制中药保肺汤免费分发给百姓，预防鼠疫传染。在此防疫的关键时刻，熬制保肺汤的药材遭土匪抢劫。俄领事和海关关长尤里金拜访伍连德，意在借防疫为名，派兵进驻哈尔滨。
沈家李账房知道自己贪污的事情败露，急忙向姚仲亭求助。姚仲亭对沈家女儿沈秀莲早有色心，却遭沈秀莲怒斥，姚仲亭怀恨在心，遂将姜达明关入大牢。
穆德惠接到市民举报，得知姜达明被姚仲亭抓进大牢，立即通知伍连德，伍连德赶往道台府解救姜达明。新任李道台宣布上方旨意，免去姚仲亭和那道台的职务，听候处理。
穆德惠接到市民举报，得知姜达明被姚仲亭抓进大牢，立即通知伍连德，伍连德赶往道台府解救姜达明。新任李道台宣布上方旨意，免去姚仲亭和那道台的职务，听候处理。
俄国公使到府上拜访福亲王，投其所好送上古玩，趁机游说福亲王向摄政王进言撤换伍连德大清总医官之职，让法国教授麦斯尼接任。
麦斯尼在沙俄士兵的护卫下逼迫伍连德让出总医官的职位。伍连德解释无效，为国家主权据理力争。深夜，哈尔滨的市民和商人聚集在防疫总站，恳求伍连德不要丢下深受鼠疫危害的百姓，不要离开哈尔滨。
麦斯尼在沙俄士兵的护卫下逼迫伍连德让出总医官的职位。伍连德解释无效，为国家主权据理力争。深夜，哈尔滨的市民和商人聚集在防疫总站，恳求伍连德不要丢下深受鼠疫危害的百姓，不要离开哈尔滨。
尤里金急匆匆来到领事馆，告诉领事他们精心栽培的代理总医官麦斯尼临死也没在“同意沙俄出兵哈尔滨”的文书上签字，致使沙俄吞噬哈尔滨的计划全盘落空，于是决定派人绑架伍连德。
麦斯尼受传染死亡令朝廷有了应付洋人的托词，让伍连德继续担任总医官。喜讯传来大家万分高兴，施肇基亲自带来一批军医医学院学生，支援伍连德防疫救灾。伍连德召开全哈尔滨防疫大会，安排全市防疫工作。
为了挽回败势，尤里金命令姚仲亭协助普里诺夫抓住姜达明做试验，在疫苗研究上压过伍连德，争夺防疫的主动权。
过度劳累使伍连德咳嗽起来，大家劝他检查并休息，他不以为然，仍然坚持工作。助手林家伟强行为他检查，发现伍连德被传染上鼠疫。
