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越狱
就当迈克尔和林肯以为自己已经逃脱升天时，却又被重新卷入前所未有的恐怖逃亡。在经历戏剧性和跌宕起伏的第三季过程中，越狱里的迈克尔·斯科菲尔德阴差阳错地被投入了那个没有规则，没有守卫，有进无出的巴拿马索纳（Sona）监狱。林肯二人逃离某个地方，在第四季中，他们必须潜入一个神秘的场所，偷到与公司有关的情报，然后用这些情报来换取自由。与兄弟二人作这个交易的是FBI探员。
迈克尔在洛杉矶发现了令人难以置信的消息，他想为萨拉的死报复惠斯勒和格雷琴。马宏遭受了毁灭性的损失。迈克尔和林肯与同伴们重聚，并接到了一个他们无法拒绝的国土安全局特工的邀请。
一伙人开始了他们的国土安全局特工的任务。T-Bag在逃往自由的途中被落下了。
迈克尔和他的团队有一天的时间找到下一个持卡人否则他们就有可能回监狱。怀亚特试图获取萨拉下落的信息，马宏寻求报复，而T-Bag找到了通往他的新身份和未来的大门。
迈克尔找到了第二张卡片。T-bag伪装进企图破解线索。
迈克尔追踪下一张卡钥匙到了财政部；苏克雷和贝里克搜寻T-Bag。他在新工作中引起怀疑，并在新工作中结成了不容易的同盟。怀亚特与格雷琴交往。
迈可尔追踪一个持有钥匙卡的人到赛马场，而马宏发现了一些值钱的东西。格雷琴家庭团聚；怀亚特盯上了赛尔夫探员的雷达。T-Bag开始破译惠斯勒的密码。
林肯将成员都带到了拉斯维加斯，苏克雷在那里提出了不合适的提议。 萨拉了解到迈克尔的病情，而罗兰则放弃了自己的好运。 格雷琴与T-Bag合作，后者向迈克尔提出了他无法拒绝的提议。 同时，惠斯勒的鸟书的秘密终于要揭晓了。
林肯和苏克雷的目标是“将军”，以获得第六张也是最后一张牌的钥匙，格雷琴给了萨拉一个机会来解决这个问题。迈克尔和罗兰各自与不同的恶魔做交易，而一个团队成员发现自己站错了边。
怀亚特尝到了自食其果的滋味，马宏找到了解决办法。当警察调查他失踪的同事，T-Bag慌乱起来。而格雷琴与一名公司员工相处融洽。迈克尔的病情持续恶化，一名队员在计划地下入侵“锡拉”时做出了最大的牺牲。
迈克尔被迫去医院，把苏克雷和林肯留在了随时可能引爆的情况下；马宏指定了公司的设计师 ;赛尔夫探员遇到了一个出人意料的盟友。
迈克尔和时间争分夺秒，带着虚弱的身体闯入“公司”总部，偷走“锡拉”，但成功的关键在于苏克雷。格雷琴盛装打扮，准备与将军会面，并进行最后一次尝试，试图拿到最后一张卡的钥匙。T-Bag必须做出决定，他将永久放弃犯罪的想法。
在寻找“锡拉”的过程中，萨拉挟持了人质，T-Bag和格雷琴在大门口做了最后的抵抗，迈克尔和林肯与将军面对面，却被自己的同伴出卖了。
在他们被自己人出卖之后，迈克尔必须将他们团结在一起。 T-Bag找到了一个新搭档，他勒索格雷琴为锡拉寻找买家。
迈可和林肯争分夺利地从格雷琴和她的新搭档那里夺回“锡拉”。格雷琴和她的新搭档也同样决心从兄弟俩那里找到丢失的那块拼图。与此同时，马宏遇到了一个老同事，让他在友情和责任之间两难，T-Bag的信念在劫持格雷琴的家人时受到了考验。
迈克尔在最不可能的地方得到了医疗照顾，查尔斯·威斯特摩兰回来帮助揭开“锡拉”的真正含义。与此同时，在“锡拉”永远消失之前，林肯和苏克雷试图阻止格雷琴。
林肯和他的新搭档来到迈阿密，从令人震惊的新主人那里找回“锡拉”，萨拉在寻找失踪的迈可尔，迈克尔得知了一些关于他过去的惊人信息。与此同时，一场欺骗导致了死亡和逮捕。
迈可和萨拉在去迈阿密的路上知道了搭便车的危险，林肯遇到了克里斯蒂娜，克里斯蒂娜告诉他她要接管“公司”的计划。与此同时，“将军”受到了新敌人的猛烈攻击，T-Bag和赛尔夫寻找“锡拉”的过程中出现了一个意想不到的发现。
迈可和林肯为“锡拉”展开了正面交锋，克里斯蒂娜下令一枪致命，并开始实施她的计划。萨拉收到了意想不到的消息，T-Bag在印度大使馆大闹，而“将军”的偏执导致其死亡。
迈克尔与克里斯蒂娜的重逢令人不安，因为他告诉林肯一个爆炸性消息，林肯跑去阻止克里斯蒂娜的致命计划。T-Bag必须证明他是公司的人。
暗杀发生后，酒店里爆发出一片混乱，克里斯蒂娜制定了她计划的最后部分。与此同时，将军兑现了他的承诺，迈克尔被迫在拯救林肯和萨拉之间做出选择。
