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捉妖师上官扉夜与失忆前客栈主东方照白在神秘妖怪客栈中相遇，为解除上官的千年诅咒，他们帮助各路心怀遗憾的客人化解执念。在共同经历中，两人解开千年前误会，重新发现人类情感，并携手击败妖王，守护世间安宁，同时重新相爱。
东方照白常年被同一个噩梦折磨，虽有疗愈师秦奇辅助诊疗，却不见起色。这日，东方照白又一次从噩梦中惊醒，急于帮暗恋对象柳依依庆生，却撞见她与好友李无白举止亲密。东方与李无白发生冲突时，上官扉夜高调登场，强行带东方来到神秘的妖怪客栈。东方逃跑之际被群妖吓晕，意外闯入了客栈后花园，发现花朵竟以人骨为养料。此时，灵婆突然出现，交代了妖怪客栈及掌柜上官扉夜的来历，并告诉他客栈专为特殊客人化解执念的事。
东方照白不愿涉入是非，刚要逃走却被菊花妖陶时幻化的藤条绊住。陶时称千年前与挚友高重阳定有菊酒之约，自己却染病早逝未践约，因此被执念困于客栈，并恳请东方帮忙。东方不顾上官阻拦，开启时空门替陶时赴约，告知高重阳真相。陶时执念消散后灰飞烟灭，这一刻东方理解了客栈意义，决定留下。此时，当红演员梅九郎与助理苏华笙来客栈求助。
梅九郎时常霸凌苏华笙，而苏华笙却任劳任怨，并向上官求助治疗梅九郎天生怕冷的怪病。二人觉事离奇，决定查根源，得知梅九郎曾是瑞春园名伶，许多达官贵胄为了他不惜一掷千金。当下戏园在备封箱演出，十分忙碌，上官与东方二人被拒之正门外，无奈之下，便打算混进去。两人行至瑞春园后门，发现班主正欺辱苏华笙，上官意欲带东方飞入院子，却莫名失了灵力。
上官灵力无法使用只好与东方另想办法。东方带上官去集市吃云吞面，触发上官深深的回忆。后按东方提议二人扮成送菜夫妇，成功混进戏园。入园后撞见梅九郎因苏华笙买错胭脂，对其拳脚相加还撕毁其珍贵戏服的一幕。东方与上官一路潜入后厨，上官发现水壶中被下了迷药。恰逢苏华笙路过，二人用美食热情款待他并借机打探情况，苏华笙回忆往昔一时心情复杂，二人感到有隐情，便想法留下做厨子深入打探。
因苏华笙卖力引荐，班主陈长青同意上官东方留下做帮厨。演出当夜，国舅爷到场捧场，众人皆夸赞台上梅九郎唱功精进，上官东方却觉台上人似有些异样，遂偷偷潜入梅九郎房间，果然探查到台上的“梅九郎”是苏华笙假扮，只为证明自己不输梅九郎。深夜，班主令苏华笙去国舅府单独表演，东方上官一路尾随苏华笙，发现了被他迷晕关在冰窖已经死去的梅九郎。
苏华笙发现梅九郎已被冻死，惊惧至极反而狂喜，认定自己能顶替他成为最红的角儿。上官东方现身斥其卑劣，苏华笙道出十二年受梅九郎虐待欺辱的愤恨之情。上官东方欲押他报官，刚出冰窖，陈班主便带手下拦路，坦言早知苏华笙假扮，但他只在意生意并不在乎上台的究竟是谁，并将东方上官二人关入冰窖。在上官快冻晕时，梅九郎竟化白发寒妖破锁冲出，指引二人前往国舅府。此时国舅正骚扰苏华笙，寒妖赶到，苏华笙落荒而逃。
寒妖梅九郎在国舅府杀戮，上官东方赶到却被下人阻拦。因东方为保护上官受伤，刺激上官灵力恢复，但国舅此时已经身亡。次日戏园内，苏华笙扮梅九郎唱戏，班主尸体突然坠落，衙役指控他杀了国舅。上官东方带众人至瑞春园密室，递梅九郎的信揭真相：名角遭达官欺压，梅九郎苛待苏华笙实为保护他。寒妖袭来时，悔悟的苏华笙舍身当下重击而死，现世梅九郎也因执念消除病愈。东方发现上官遭业火折磨，焦急向灵婆问缘由。
灵婆引东方入幻境：上官千年前是捉妖师，因杀孽重，归来见妹妹与村民被黑衣人所杀，万念俱灰时被千年前的东方（前任客栈掌柜）救回，二人相处生情，大婚夜却被上官错杀。东方回神后抱住业火中的上官，上官知他知晓过往，给其离开机会，东方选择留下。马屁精谄媚东方，朱袅袅漏嘴：上官消业火解诅咒后会灰飞烟灭。东方找灵婆，得知上官因滥杀遭妖怨反噬，承业火之痛，需守客栈赎罪，且可能灰飞烟灭。
东方得知上官或灰飞烟灭真相，痛心之余，决定帮她寻找解决办法，此时秦奇突然发来求救电话。疗愈室内，邹海棠母亲因怀疑秦奇勾引女儿不由分说大闹起来，险些误伤东方时，被赶来的上官制止。邹海棠遭受刺激，突然疯狂寻食塞嘴，震惊众人。秦奇解释，邹因母亲过度管束有情绪障碍，靠吃发泄。东方回客栈，见上官偷吃东西便做云吞面，邹却突然出现抢面，上官打晕她安置客房。次日客栈狼藉，二人询问邹海棠，知病因在其母。
邹海棠回忆庆生晚归被母亲王惠芳抓了个正着，面对控制欲极强的母亲邹海棠不仅患上了异食癖更经常靠催吐排解压力。这天，海棠又犯病，在超市不顾形象暴饮暴食引发一众围观，还好秦奇出现救场，并邀她去疗愈室开导。此时，马屁精慌张来报王惠芳闯入客栈，指责众人绑架海棠，拉扯中海棠再次发病，上官用法力晕母女。为查真相，二人赴前世时空，上官忆当年仅救下邹员外，邹母已被食人妖吃掉，现因食人妖传闻，决定找老熟人了解情况。
上官东方找到马屁精（马天师），知邹员外是城中首富，夫人曾是花魁，二人极宠女儿邹海棠，还为她建金绣楼。海棠待嫁刺史之子前暴毙，化食人妖屠戮邹府、迎亲队，连一夜白头的邹夫人也未幸免。二人扮道侣，联同时空的小猪妖朱袅袅演收妖戏，获邹员外信任入府。邹员外哭诉丧妻丧女之痛，却穿金戴银、记不清女儿年纪，疑点重重。三人在前厅等食人妖，上官无十足把握应对，邹员外坐立不安。
食人妖闯前厅，见上官东方便退走，目标仅邹员外。二人查金绣楼，见楼内阴冷如牢笼，寻得刻海棠二字的银镯，又发现无饮食用具、床头有齿痕，断定海棠被饿死。傍晚尾随慌张出府的邹员外商至刺史府，偷听得知：刺史子早亡，欲与海棠冥婚，邹员外为攀附权贵，将海棠囚金绣楼饿毙。后海棠化妖毁冥婚，刺史斥邹员外。食人妖突入杀刺史，妖力强盛，上官东方不敌，东方拿银镯唤回其人性，食人妖散妖气陷回忆。
邹夫人私下送给海棠一对刻着其小字的银镯作为嫁妆，盼她有朝一日觅得良缘逃离樊笼。邹员外为海棠定亲，实则是与早亡的刺史子配阴婚，邹夫人苦苦哀求反被禁足。七日后海棠被父亲饿死在金绣楼，邹夫人疯癫白头。上官东方得知真相怒送邹员外见官，坏人遭受惩治，海棠解执念消散。现代，邹氏母女解心结，邹母撮合海棠东方，上官吃醋。东方向海棠表明自己对上官心意，并送上官她喜爱的发簪，上官欢喜欲下厨。
上官好心做黑暗料理被众人嘲笑，恼羞成怒愤而离席，东方苦笑跟上前安慰。上官忏悔如今很多悲剧都与自己千年前执意杀妖有关，东方的到来让她内心有所改变，两人感情升温，东方也愈发担心上官被业火折磨的身体状况。朱袅袅欲救芸娘恳求上官帮助被拒，在秦奇怂恿下将上官迷晕丢进时空门。上官被传至前世，杨母指控她杀子杨秀才，东方急忙赶来阻止。二人查芸娘线索，知朱袅袅是朱家养女，芸娘新婚夜失踪，遂潜入杨宅查尸。
东方查看杨秀才尸身，见指肚厚茧疑其是赌徒，二人赴最大赌坊。上官制住二当家，得知赌坊大掌柜新婚夜暴毙、赵师爷死于外室院。上官东方二人去狱中见朱袅袅，听她道出身世：原来她曾是待宰乳猪，幸被芸娘所救，化人形伴其左右。芸娘非杨秀才不嫁被娘亲逐出家门，出阁日其母赠杀猪刀，新婚夜却离奇失踪。
朱袅袅说杨秀才为赌资押芸娘给大掌柜，芸娘又被赵师爷折磨致死，她为姐报仇犯杀孽。秦奇蛊惑她攻向上官，东方舍身相护，黑衣人（独孤穷奇）救场。朱袅袅忆与芸娘过往解执念。现世上官东方见朱袅袅，上官梦到遇害的妹妹，告知东方黑衣人是独孤。东方找秦奇对峙，秦奇拿出与他一样的玉佩，原来二人皆为黄泉玦所化。
疗愈室内，独孤质问东方为何护上官，二人动手，东方受伤，手腕缠黑色藤蔓。上官赶来，二人离去，途中意外救下李无白。原来他因柳依依骗财欲跳楼，上官愿帮追款但要对半分。上官东方二人奔赴前世：人妖两界因妖王失衡，人族纳贡火树银花，护送者是柳依依等四人。七夕夜，东方送上官仙裙，二人计划同游灯会。
东方上官放孔明灯，东方用衣袖遮手腕藤蔓。上官回忆千年前：李无白，吴湖，陈江三人设计杀害柳依依，火树银花融入柳依依体内并将她带走。三年后柳依依化妖引出三人，陈江吴湖身死，上官杀柳依依救下李无白。东方对当年之事心存疑虑，二人筹谋混入送礼队伍，想进一步探查。
上官灵机一动扮受虐妇人，哭求女侠柳依依收留，还将东方绑进马车。马车上陈江不满叫停，与柳依依动手，李无白递药给柳依依。休整时，上官见柳依依颈有针痕疑被下毒，示意东方入夜河边见。东方带萤火虫赴约，见李无白监视便抱上官说情话，后上官告知东方柳依依身中慢性毒药一事。
东方上官二人回营地发现空无一人，恍惚间被铃声传至三年后的玉壶山庄，佯装参加山庄举办的鉴宝大会。李无白三人混入其中，见到了戴面纱、身体抱恙的山庄庄主柳依依。东方问起妖王下落，上官回忆当年结界重封后妖王便离奇失踪。此时，东方手腕无间藤发作，不知情的上官还在幻想二人美好未来。庄内忽现红蝴蝶（火树银花花蕊），上官辨别妖气。前厅宴上，柳依依邀东方游园，上官醋意大发。
