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二十世纪20年代的上海法租界，留法归来的大小姐林岚，空降中央巡捕房成为女探长，与二皮匠出身的女法医秦心，聪慧灵敏的巡捕窦明聪，机警幽默的包打听赵二宝，组成刑四科小队，共同开启这场探案之旅。秦心，林岚两个迥异的女孩，屡破奇案，成为探案双姝，也逐渐解开心结，成为挚友。
云飞燕，沪上红极一时的梨园名角，当街被揭穿实为女儿身，戏迷哗然，梨园震动。次日，云飞燕决定坤旦本色演出，却自戕于戏台之上。与此同时，留洋归来的女探长林岚入职巡捕房，却因性别备受排挤。梨园命案再发：云飞燕的师妹小棠春与其父孟三被发现死于自家院中，督察长张天硕指派各科调查此案，正当各科长推诿之际，林岚自告奋勇接下此案，并与特立独行的女法医秦心首次交锋。
林岚力排众议，申请成立刑四科，却因人数不足遭督察长张天硕（林岚舅舅）刁难。法医秦心、警员窦明聪主动申请加入，张天硕命令憨壮司机赵二宝加入，护几人周全，刑四科正式成立。四人勘查小棠春命案现场，发现两名死者死亡时间竟相差两小时，凶器存疑，现场似被精心布置。更诡异的是，报案乞丐声称曾听见死者唱戏。林岚推
林岚与秦心调查云飞燕“自戕”真相，发现关键证据遗书平仄失调，疑非本人所写。记者白暮云坦白，是小棠春迷晕云飞燕并换女装弃于街道，并指使自己拍照登报。然而，开棺验尸时，却发现并无尸首，秦心发现棺内有指甲抓痕。云飞燕极可能未死，而是被活埋后自行逃出。复仇的火焰似乎正在暗处燃烧，真假亡魂的谜团，让案件性质彻底改变。
关键人物金桂枝浮出水面，她曾是云飞燕的师妹，在她被强奸怀孕后，当众认下腹中胎儿为其解围。金桂枝讲述了两人超越血缘的金兰之情，以及小棠春因嫉妒屡次陷害的过往。她坦承，自己也曾怀疑小棠春是害死云飞燕的元凶，却因世道艰难证据不足而未能报案。林岚察觉金桂枝言辞闪烁，家中更惊现“云飞燕”身影。她开始怀疑，这对挚友可能联手策划了这场复仇。
秦心通过试剂反应发现，小棠春生前曾中乌头碱之毒，致其产生见到“鬼魂”的幻觉，下毒者直指金桂枝。几人重新审视云飞燕案发现场照片，推断云飞燕就是被小棠春谋害。同时，林岚追踪到身穿云飞燕戏服的神秘男子俞久埔，他伪造北上车票，留下亲笔手书，意图制造不在场证明。案件背后，似乎是姐妹情深、男女情爱与更深的阴谋。金桂枝戏班墙外发现的活性炭与尸臭味，预示着更骇人的秘密
金桂枝将云飞燕的尸体藏于自家戏班地窖，酒后对其倾诉真言。金桂枝对秦心道出一面真相：登台唱《浮生梦》的并非女儿金凤鸣，而是自己妆扮替唱。原来真正的金凤鸣早已在小棠春精神失常时被其杀害，金桂枝承认是自己给小棠春下的毒，只为替云飞燕和女儿报仇，一出《浮生梦》，承载了两代人的情谊、牺牲与无法挽回的悲剧。
金桂枝与俞久埔争相认罪，揽承自己是元凶。林岚借与俞久埔相亲对其晓之以理，秦心问询金桂枝对其动之以情，层层剖析，终于拆穿二人为保护对方而编织的谎言，真相大白：俞久埔冲动之下杀了小棠春，金桂枝赶到后，先用红缨枪伪造小棠春的伤口，再模仿云飞燕唱戏，意图制造虚假案发时间，混淆巡捕调查视线，一切只为护住女儿心爱之人。然而，法不容情。案件虽破，但人性在情与法之间的挣扎，令人深感沉重与无奈。
金桂枝在台上完成《浮生梦》绝唱，随后将自己与云飞燕、金凤鸣的遗体反锁于地窖，欲纵火共焚。秦心闯入救人，吸入浓烟昏迷，情况危急。好在林岚等人及时赶到，金桂枝与秦心均被救出。秦心经抢救脱险，众人虚惊一场。金桂枝被正式收押。此案让林岚与秦心回忆起童年因林岚母亲去世而产生的交集，二人关系在生死考验后更为紧密。秦心爷爷感叹金桂枝与云飞燕“落地为姊妹，何须骨肉亲”的深厚情谊，也为这段悲剧画上句点。
八年来持续为女儿失踪报案的冷芳，再次闯入巡捕房。恰在此时，菜市场发生男童古一童失踪案，现场留下一滩血迹与一只鞋，手法与八年前的“鬼母团”拐卖儿童案如出一辙。秦心检验发现，现场血迹并非人血，而是鸽子血，且留有迷药“笑梦散”，这正是“鬼母团”的标志性障眼法。是恶徒重操旧业，还是有人刻意模仿？新的迷雾笼罩上海滩。
林岚推测是有人想模仿作案，利用“鬼母团”转移巡捕房注意力。冷芳再来巡捕房，八年来她苦苦寻女，从未放弃，并提供了大量自行调查的资料。同时，林岚等人也追查到迷药“笑梦散”来源：从黑市药贩处得知，有一神秘“哑巴”欲贩卖男童给药贩，并约在破庙交易，只为换得此药，该人右手小拇指有较长刀疤
然而交易当晚，药贩所指认的“哑巴”并未出现，现场发现小孩脚印与烟头。林岚等人再来破庙，发现古大川已死。经问询，破庙脚印与烟头为冷芳刻意伪造，她苦寻女儿八年，终以售票员身份锁定古大川，所以设法将巡捕视线引向古大川。而后，黑市药贩指认古大川就是当年“鬼母团”成员“龙哥”。同时，古大川妻子曾晓奕言辞闪烁，似乎隐瞒了什么。
冷芳承认是自己布局，她拐走古大川之子古一童，是为逼他交还女儿。然而，未等交易完成，古大川却暴毙于破庙。现场勘查表明，其头部遭钝器重击，曾与人发生争执，但冷芳否认杀人。面对讯问，曾晓奕坦承，当晚她与丈夫古大川因是否用养女古一钧交换亲儿古一童发生激烈争执，古大川被落锤砸伤意外身亡，她因恐惧而隐瞒
曾晓奕的养女古一钧，背后竟有与冷芳女儿胜男一模一样的碗口大胎记。面对铁证，曾晓奕崩溃，终于承认古一钧是她八年前中秋那天在寺庙门口捡到的孩子。两个母亲对同一个孩子的爱与争夺陷入僵局。然而，林岚察觉古大川之死另有隐情，重返破庙再次勘查，曾晓奕的“意外”之说被推翻，她才是真正的杀人凶手。动机，是为了守护一个绝不能失去的女儿。而此时，认女心切的冷芳，已身处危险之中。
林岚等人及时赶到，唤醒了被迷晕的冷芳，追上了携带孩子逃跑的曾晓奕。真相终于大白：曾晓奕为阻止古大川用古一钧交换儿子，蓄意将其杀害，等待她的将是法律的裁决。冷芳与失散八年的女儿胜男（古一钧）终能相认。林岚因童年目睹母亲之死，与父亲多年心结始终未解，连日查案少回家中，舅舅张天硕告知父亲惦念，劝慰林岚
鬼母案结案，冷芳决定抚养古一童，给了两个孩子一个残缺但温暖的家。林岚搬出家族大宅，与秦心开始了室友生活。有人报案称翡翠失窃，林岚等人前往调查，却意外发现一具男尸。死者面部被毁，身患梅毒，凶器为一把木匠凿子。更诡异的是，房门内外紧锁，唯一在场的樱桃——被发现反锁于木箱中，日前在巡捕房登记之时，正是林岚和秦心助其掩藏并逃跑。老鸨秦小婉急于抛尸息事宁人，连喜楼似乎潜藏旧事。
樱桃为父治腿，重回连喜楼，却在出局前夜，遭遇死者（崔世涛）进屋侵犯，樱桃恐慌躲进木箱。这是一个标准的“密室谋杀”，且凶手希望樱桃免除嫌疑。偷吃点心、偷偷洗澡，怪事频发，林岚推断，凶手对连喜楼结构了如指掌，极可能仍藏身于此，于是当众撤走明哨布下暗岗。秦心通过检查确认崔世涛从小就患有梅毒，赵二宝开始排查。这时，脚夫王德顺逃至四喜烟馆，并泄愤纵火，欲烧死烟馆老板四麻子。
林岚等人闯入火海救出四麻子，脚夫王德顺也被捕，供出他受四麻子所托，带其子崔世涛去“破身”。赵二宝打探到五年前连喜楼发生过类似命案，凶犯高小文在逃。旧案卷宗显示，死者是商会会长严威君，报案人正是老鸨秦小婉。而当时的头牌关斯年与木匠高小文是恋人关系。秦小婉质问关斯年，关斯年陷入回忆。当年她与樱桃遭遇如出一辙，高小文为救她而杀人，却被秦小婉诬为凶犯，逼其逃亡。如今，相似命案再现，高小文似乎真的回来了。
林岚与秦心假扮卫生员消毒，连夜再探连喜楼，逐间房屋排查，却被反锁于高小文藏身多年的天花板上。在天花板上，二人发现了高小文篆刻的女子木像与一本情话日记。而后，关斯年现身，她承认自己一直庇护高小文，并揭露了秦小婉为利益驱使，默允甚至策划侵害女子的行为，当年对她如是，对樱桃亦如此。
就在樱桃即将被逼“出局”之时，林岚秦心二人凛然出手，决定阻止这场悲剧。关斯年当众念诵“高小文日记”中的情话，制造樱桃情有所属的假象，众人大闹连喜楼，最终逼退所谓恩客徐老爷。然而，经过仔细推敲，林岚发现高小文日记始于四个月前，而樱桃一月前才来，时间对不上。木像与关斯年五年前的证件照极为相似。四人顿悟真相：日记与木像都属于关斯年。似乎她与高小文的爱情悲剧，才是所有事件的根源。
高小文并未归来，他已毁容化名，另娶妻生女。面对审讯，他否认近期作案，并对昔日恋人关斯年极尽嘲讽。关斯年得知后心如死灰，承认所有罪行。为救樱桃，关斯年再次举起了杀人的凿子。她杀害崔世涛是为救樱桃于危难，如同当年高小文救她。她留下全部积蓄为樱桃赎身，自己承担了所有罪责。一段始于救赎的爱情，最终以另一场救赎落幕，令人唏嘘。
