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《鬼吹灯》故事以一本家传的秘书残卷为引，讲述三位当代摸金校尉，为解开部族消失的千古之谜，利用风水秘术，解读天下大山大川的脉搏，寻找一处处失落在大地深处的龙楼宝殿。毕竟那些龙形虎藏、揭天拔地、倒海翻江的举动，都迵异庸俗，在离奇诡异的地下世界中，历史的神秘面纱正一层层地被揭开……
硝烟弥漫的战场上，连长胡八一带领一队士兵在枪林弹雨中穿梭，一场血战之后，胡八一下令清理战场，不料还有残留的敌兵偷袭，战友喜子为胡八一挡了一枪当场毙命，胡八一愤恨地朝着敌兵开枪。然后，胡八一走到一处废墟前查看，竟然发现一枚点燃的炸弹，砰得一声火光冲天……
到了牛心山，青山绿水，天高云淡，王胖子一路高歌。文革下乡时培养的情谊经年不衰，到了村里，老支书，燕子等久别重逢的乡亲们热情地出来迎接两人。
胡八一和王胖子下到了洞里，扶起脚扭伤的英子后，惊讶地发现这洞里竟真是个墓葬。三人进到宏大的墓室里，发现四周墙上全刻了墓主人经历的壁画，胡八一推测墓主人应当是个将军。
胡八一和王胖子，英子三人在军火库找了大量的枪支武器防身，那边尸骨怪还在拼命撞着铁门，事不宜迟，三人赶紧出发去找出口。
王胖子见状立刻折回去营救胡八一，尸骨怪狠狠地踩住了王胖子，眼看王胖子生命危在旦夕，胡八一灵机一动，朝着天宝龙火琉璃顶开了数枪，带火的碎瓦片星星点点地坠落在尸骨怪身上，尸骨怪自焚而亡。
胡八一成功加入考古队，并结实了陈教授的另外三位学生，爱好研究外星人的萨帝鹏，擅长登山的楚健和文静漂亮爱好考古的女生叶亦心。
昆仑山东麓的冰天雪地里，胡八一一行人将绳索放下深不见底的悬崖裂缝中，先后拉着绳索慢慢向下攀岩。
正在王胖子和雪莉杨对峙之时，胡八一制止了他们，把包交给了陈教授，陈教授确认这包里的笔记本就是他们一直寻找的雪莉杨父亲留下的笔记本。
胡八一等人在派出所见到了安力满，胡八一注意到安力满脖子上佩戴的正是他之前在大金牙那里见过的项链。
为躲避黑沙漠，胡八一带着大家匆匆忙忙躲进了沙漠古城遗址的一间破屋里。胡八一安排好众人，发现雪莉杨还在因为眼睛里进的沙子难受，胡八一用水打湿双手，吹开了雪莉杨眼睛里的沙子，两人靠的近了，气氛变得有些尴尬。
胡八一回到王胖子边上的床铺休息，却被装睡的王胖子调侃快中了雪莉杨的美人计了。一大早，胡八一被安力满的吵闹声吵醒，原来陈教授他们趁安力满出去查看骆驼时把石像全部挖了出来，在胡八一的安慰下安力满才就此作罢，一边嘟嚷着冒犯神灵一边走了出去。
行走在寻找水源的路上，胡八一感谢雪莉杨之前出手相救，他说雪莉杨最近变化挺大，更爱笑了，几经生死的两人之间气氛变的更加友好。
胡八一从井底出来，将看到的情况告诉了大家，众人商量之后决定明天下墓勘察。 第二天，胡八一等人都下到了井底，陈教授指着门上的兽皮说，这是古时用来封闭墓穴门以隔绝水汽的。
胡八一和王胖子来到了地面，发现安力满确实在睡觉，并没有逃跑。 陈教授带着考古队员在墓室里做好了纪录，又小心翼翼地将兽皮在石门上粘严实，才放心离开。 晚上，众人围坐在营地前，陈教授建议大家继续前进，安力满却说大家已经身处黑沙漠深处，又是风季，再往前走十分危险。
胡八一请教陈教授外国盗墓贼的事情，叶亦心身体不适则坐在一边悄悄吞下了两片药丸。 休息好之后大家继续向沙漠深处前进，雪莉杨发现自己的指南针已经好半天这样旋转不停了，胡八一表示自己的手表也好半天没动了。
看见郝爱国死去，陈教授和叶亦心都晕了过去，众人都十分悲痛，胡八一镇定下来后劝大家赶紧离开，突然间，王胖子惊恐地让胡八一别动，雪莉杨也立马举枪，原来在胡八一的背上，也盘旋了一条身发红光的火蛇。
阴森森的神殿里，数根雕刻栩栩如生的石柱矗立在两边，继续往里走，大家发现在本该矗立着象征最高等级的石柱雕刻的位置却空空如也。
安全起见，胡八一和雪莉杨先过了石桥查看，两人发现这石门有被人炸过的痕迹。两人推测这很有可能是几十年前笔记本主人做的，而这里面很有可能就是精绝女王的墓穴。
胡八一等人刚想上那放着精绝女王棺材的石梁去看看，却被陈教授阻止，陈教授称那昆仑神木上的尸香魔芋中有恶魔的灵魂，活人千万不能靠近。大家商量之后，决定先由楚健和萨帝鹏两人去摘抄石梁上的鬼洞文字。
画上还说先知预测四人中的一人会打开石匣子，正在王胖子偏不信邪之时，一直昏迷的陈教授突然大叫一声妖怪便蹦了起来，疯癫之状及其可怕，另一边，躺在地上的叶亦心抽搐着醒来，原本就虚弱的她挣扎了几下竟然就这样死去了。
