...
春秋时期，晋、楚、秦等诸侯大国争霸，天下大乱。晋景公元年，晋楚一场大战，改变了普通医生程婴（吴秀波 饰）以及无数人的命运。权倾一时、野心勃勃的晋国太尉屠岸贾（孙淳 饰）连出奸计陷害大夫赵朔（姬他 饰），虽有勇敢机敏的程婴从中化解，但终究无法避免赵家惨遭灭门厄运。在此危难时节，义薄云天的程婴冒险救出赵家的最后一根血脉——赵武。围绕这条柔嫩的小生命，无数义士以及无辜之人洒下热血。程婴以亲生骨肉之名偷梁换柱，由此取信屠岸贾，却也被赵氏孤儿的生母庄姬（应采儿 饰）以及不明真相之人的憎恨。 更名大业的赵孤一天天长大，而忍辱负重蛰伏在屠岸贾身边的程婴，也即将迎来为赵朔复仇的重要时刻……
晋景公年间，赵氏世代忠良受朝野敬重，奸臣屠岸贾心生忌惮，借赵盾昔日旧怨进谗言，诬陷赵氏一族意图谋逆。景公震怒未查实情，下旨命屠岸贾督办，围剿赵氏封地，危机笼罩全族。
屠岸贾步步紧逼，暗中扣押赵氏粮饷构陷失职，又挑拨君臣关系。景公下旨召赵朔回京问话，赵朔心知凶险却不敢抗旨，临行前叮嘱族人谨守本分，托付妻子庄姬万事小心，孤身赴京。
屠岸贾假传圣旨，率重兵包围赵府，宣称奉旨诛灭叛臣。赵氏族人仓促反抗却寡不敌众，三百余口尽数遇害，府中血流成河。赵朔在宫门外听闻噩耗，悲愤交加却无力回天。
屠岸贾带人围堵赵朔，以赵氏满门性命相逼，逼其认罪画押。赵朔宁死不背谋逆污名，为保庄姬与腹中孩儿周全，当着屠岸贾面拔剑自尽，以死明志，临终托韩厥护庄姬安危。
赵朔身亡，庄姬身怀六甲，为保赵氏血脉，在韩厥暗中护送下入宫投奔景公。屠岸贾得知后心有不甘，屡次请求入宫搜查，景公念及宗室情面驳回，却也对庄姬多有提防。
屠岸贾断定庄姬腹中是赵氏唯一血脉，必欲除之而后快。他暗中买通宫中内侍，紧盯庄姬动向，又在宫门设卡严查出入之人，布下天罗地网，只待婴儿降生便斩草除根。
庄姬忧思过度动了胎气，卧病在床，景公传太医诊治无果。韩厥举荐民间良医程婴，程婴入宫诊脉，察觉宫中杀机四伏，得知庄姬身份后，暗下决心要护下赵氏遗腹子。
庄姬历经阵痛顺利诞下一子，取名赵武。宫人欣喜之余不敢声张，程婴借机开安胎药方遮掩消息，韩厥则在外围阻拦屠岸贾手下入宫探视。庄姬抱着孩儿，含泪嘱托务必护其周全。
屠岸贾安插的内侍偷听到庄姬诞子消息，连夜出城禀报。屠岸贾大喜过望，即刻率重兵赶赴宫门，以捉拿叛臣遗孤为由，强硬要求入宫搜查。景公左右为难，一时难以决断。
屠岸贾带兵闯宫搜查，韩厥奉命守门，假意阻拦实则拖延时间。程婴将赵武藏于药箱之中，趁乱向韩厥求助。韩厥感念赵氏忠良，冒死放行，目送程婴携孤出宫，转身拔剑自刎灭口。
程婴带着赵武一路奔逃，屠岸贾得知韩厥自尽、孤儿被救，怒不可遏，下令全城搜捕，悬赏重金捉拿程婴与赵氏孤儿。程婴不敢停留，昼伏夜出，辗转躲避追兵，向城外逃去。
程婴带着赵武投奔老友公孙杵臼，公孙杵臼曾是赵氏门客，感念赵氏恩情，当即应允相助。二人商议当下局势，深知屠岸贾不会善罢甘休，寻常躲藏绝非长久之计，心生长远保孤之策。
屠岸贾全城搜捕多日无果，心生毒计，对外宣称赵氏孤儿藏匿民间，下令诛杀全国境内半岁以内男婴，若有藏匿者以同罪论处。百姓怨声载道，却迫于屠贼权势不敢反抗。
眼看全国婴孩遭殃，程婴痛心疾首，与公孙杵臼定下苦肉计。程婴决定以自己刚出生的幼子替换赵武，让公孙杵臼带着假孤藏匿，自己则假意告密，换取屠岸贾信任，护住真孤。
公孙杵臼抱着程婴幼子，按照约定前往首阳山深处藏匿，搭建简陋茅屋掩人耳目。他每日悉心照料婴孩，同时留意山下动静，做好随时牺牲的准备，只为护住赵氏唯一血脉。
程婴带着信物前往屠岸贾府中 “告密”，谎称公孙杵臼藏有赵氏孤儿。屠岸贾起初疑心重重，对程婴百般试探，程婴强忍悲痛应对，细数公孙杵臼与赵氏渊源，逐渐打消其疑虑。
屠岸贾亲率重兵，跟着程婴前往首阳山搜捕。很快找到公孙杵臼藏身茅屋，搜出怀中婴孩。公孙杵臼假意怒骂程婴背信弃义，拼命阻拦士兵，被屠岸贾手下当场斩杀。
屠岸贾认定怀中婴孩是赵武，下令当场处死。程婴眼睁睁看着亲生幼子被斩杀，心如刀绞却不敢流露半分悲痛，还要假意附和屠岸贾，夸赞其斩草除根。经此一事，屠岸贾对其彻底信任。
屠岸贾以为赵氏孤儿已死，放下戒心，任命程婴为府中门客，负责打理医药之事。程婴将赵武改名为程武，对外宣称是自己侄儿，带着他隐居在市井之中，低调生活，暗中照料。
屠岸贾虽信任程婴，却仍有一丝顾虑，时常借故召见程武，观察其言行举止。一次故意提起赵氏旧事，程婴神色淡然应对，程武年幼懵懂不知缘由，懵懂应答，侥幸躲过试探。
