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三国时期，战火纷起。年轻的华佗在家乡亳州给百姓看病，过着自由洒脱的日子。华佗妙手让太守女儿明心起死回生，获得了神医美名，也从此与明心结下不解之缘。为了研制麻沸散给明心治疗眼睛，华佗开始游历寻药。在都城，华佗与英雄关羽、奸雄曹操和师兄吴思德屡有交集，见识了官场险恶，世态炎凉。最让华佗痛心的是，心爱的姑娘明心惨遭吴思德霸占。在东吴山中，绝望的华佗受隐者指点，幡然醒悟，立志成为医人医心医国的苍生大医。赤壁之战，刮骨疗毒，秘境历险。任凭风吹雨打，从不曾改变拯救苍生的赤子之心。麻沸散的研制成功，也让华佗和明心的爱情修成正果，可就在幸福来临时，曹操因病、因疑、因恨抓走了华佗，这位行医济世、妙手回春的苍生大医逝于囚牢。
曹操刺杀董卓未遂逃离,董兵穷追不舍，曹操想逃回谯郡和曹家兵汇合，这样方能保命。谯郡斗拐场华佗和一帮年轻人正在进行斗拐比赛，董卓侄子董骠前来捣乱，华佗恶治董骠，让董骠有苦难言。医馆队和大栓队斗拐，华佗的童养媳惠娘来找华佗回家，路遇明心，一个要华佗回家，一个要华佗陪她玩，面对两个都爱自己的女人，华佗十分尴尬，一番争议惠娘只好妥协。
明心送信给华佗，要他和自己明早私奔。华佗找吴成要钱，被惠娘和华父发现，遭到华父严厉斥责。华父强行让华佗和惠娘成亲，并让吴成在外面看守，吴成心痛，明心在家准备明日与华佗私奔，并让胡半仙帮忙。华佗在新房喝多酒误把惠娘当明心，并有了肌肤之亲，吴成痛苦万分，回想起小时候惠娘的各种好。早晨明心和喜莲匆匆出门，董骠队伍进城迎亲。明心来华府见华佗已成亲，怒火中烧，气愤而走，华佗紧追。
华佗在县衙求胡半仙带信给明心，胡不肯，华佗只好隔墙跟喜莲对话，请她告诉明心自己住在破庙，吴成给华佗和慧娘送来了被褥用品，明心知道华佗住在破庙，心里不忍，她虽气华佗，但内心深处还是念着他。明心思念华佗又不好开口，让县令把吴成叫来为自己看病，借势好打探华佗消息。县令来到校场发现胡半仙征的兵都是老弱病残，很不满意，曹操帅曹家军验证操练，以振士气，县令觉得很没面子。
董兵攻城关键时刻，曹操亲自带兵杀出城，一场混战，打退董兵，得胜而归。谯郡全城群情振奋，欢庆胜利。但胜利中存着隐患，谯郡被围，粮草囤积有限，外面董兵援军正在匆匆赶来，最终鹿死谁手很难预料。胡半仙揣摩县令要想好退路，明心前来鼓励父亲坚决抗董，胡半仙向喜莲献花求爱，被喜莲戏弄，曹操华佗帐前促膝长谈，两人加深了情感，曹仁率人秘密挖地道，以备后路，华佗靠在曹操肩头睡着了。
董军叫阵，曹兵不出，夏侯勇再遭曹仁训斥，华佗发现受伤士兵伤口化脓，心急如焚，想挖去烂肉但没有麻醉药，华佗用麻醉药麻醉自己，要慧娘拿针扎他做实验，想尽快研制出麻醉药。华佗发现伤兵伤口溃烂，要搲肉，伤兵不肯，最后病死，华佗回家找华父要麻醉药，父亲认为麻醉药还在研制期，不能乱用，但后来被华佗的诚意和思想感动决定与其一同前往救治，华佗欲用麻醉药给给大栓开刀，被县令认为是瞎胡闹。
胡半仙明心的暗中帮助下，找到吴成。叫吴成晚上快去河边救华佗，吴成救起醉酒差点淹死的华佗。问华佗是怎么回事，华佗说出县令和夏侯勇串通欲叛敌的事，吴成劝华佗别管这事，但华佗不听，一定要赶快告诉曹操，这不仅关系到曹操，如城门洞开，董兵杀进来，也关系到全城百姓的安危。惠娘看见华佗的木屐沿河飘来，猜出华佗出事，将华佗丢到河里的两个衙役完事后向县令汇报华佗已死，胡半仙得知后告诉明心，明心大惊悲伤，痛不欲生，忙和喜莲到河边来找。
第三次大规模攻城又开始了 ，董军越来越强，差点攻破城门，多亏华佗及华父带领全城百姓誓死支援，才击退董兵。经过上次华佗的大难不死，明心对华佗的爱再次公开明朗起来，明心甚至亲自来破庙里来探望华佗，华佗和明心情真意切，相互倾诉，让惠娘和吴成很难堪，而吴成不合时宜的说出惠娘已怀有身孕，华佗给惠娘一搭脉，果真如此，华佗大惊失色。
吴成借酒对惠娘表达爱意，被惠娘坚决抵制，华佗带着投降信来到县衙跟县令对峙，县令不承认，曹操来了，绑了县令全家，胡半仙和喜莲回到县衙，发现县衙已被抄，并与曹兵厮打起来，没想到喜莲被打晕，胡半仙怒火中烧，打晕曹兵，把喜莲藏在麻袋扛到城门口，用县衙官印打开城门，不料城门刚打开，埋伏在城外的董兵蜂拥而入。
县令见明心身体减弱，想叫吴成来给明心看病，吴成诊断明心都是因为心闷忧郁而成疾。并帮县令也把了脉。晚上华佗还是主动和惠娘分床而睡，惠娘无奈，这边华佗精心照料身怀有孕的惠娘，而吴成常给明心看病也渐渐熟热起来，不料县令病倒，吴成却对此无力，只好请来师傅华父来看。华佗在给百姓看病时得知战后伤残抚恤金至今未发，很多穷人贫病交加，苦日难捱，华佗怒火中烧，自缚双手。
明心得知惠娘去世，内心很自责，是她拖住华佗不让其回家，拖延了时间才使惠娘耽误了治疗，不幸去世，觉得对此负有责任，愧疚不已。胡半仙在喜莲的逼问下，抖出了自己是为了喜莲而贪污抚恤金，喜莲恨铁不成钢，告诉明心和县令，胡半仙被县令逐出县衙。华佗吴成悲痛哀悼惠娘，明心带喜莲来吊唁惠娘，被华佗轰出，明心伤心昏死过去。
喜莲一天在厨房发现吴成给明心药里加了一种丸药，疑惑，这边华佗发现天来整天看有研制毒药类的书，要他换，他不肯，华佗挺纳闷。明心绣了鞋送给吴成，吴成暗喜。吴成回厨房想找回那天丢下的药丸，被喜莲发现，吴成慌忙搪塞走了，喜莲觉得这事不简单，便在厨房找到药丸并拿药丸找到了胡半仙请胡半仙鉴定，胡半仙认出了是九转丹，可胡半仙替自己留了一手并没给喜莲明说，只是说是普通的药。
华佗认为你这种不负责任的人要是当上太医绝对贻害无穷，华佗决定参加太医遴选。同时胡半仙被华佗训斥一遍，别想借他的手来整吴成，太医遴选面试会诊现场，华佗用很独特的方法巧治牛二的腰痛病，在一旁暗暗观察的甄大人发现华佗是个人才。心里暗暗惊叹。回到县衙后，县令竭力举荐吴成，甄大人不以为然，心中已有数。
明心为了彻底斩断她的华佗的情愫，告诉华佗她要嫁的人就是吴成，华佗落寞而走。太医终考现场华佗临时退考，为了明心把即将到手的太医名额让给了吴成。吴成终于当上太医要去京城，美好前程在召唤他，五成好不得意。临别前，华佗把九转丹还给吴成，嘱咐他今后要好自为之，诚实做人，认真做事。吴成便面虚心应承，暗地却笑华佗不识世事，迂腐呆傻。
买包子时不料被太医院医丞甄大人妹妹甄依柳看中，甄妹妹对吴成一见钟情，每天亲自门给吴成送包子，被吴成婉言拒绝。可甄妹妹三番几次找吴成，吴成怀疑她就是甄大人的亲妹妹，私下通过贾太医证实了这一身份，吴成心中已明白一二。可碍于明心的面，一直拒绝甄妹妹。明心开始对这个无论在长相和人品上都无法与自己相比的胖女人并不在意，可面对她不停的骚扰，明心慢慢有些不安和烦躁。
明心此刻满腹的委屈和愤懑一起撒在华佗身上，怒骂华佗多管闲事。不仅害了她治病，还会耽误了吴成的仕途功名。华佗无语。江大人的夫人领着江大人来大闹太医院，说是太医院让江湖草医华佗治坏了江大人，那天华佗为了显功力给江大人肾病扎针，虽当时见效，却治标不治本，加上没有后续跟进治疗，江大人的肾病越发严重，江夫人闹得太医院不得安宁，最后吴成出面，认真医治才使江大人病有好转，也为自己在太医院搬回来些本钱。
成酒馆戒酒消愁，想起了惠娘，对华佗也更加憎恨。回到家中从明心口中得知华佗已走，一想觉得华佗这么走了对自己不好，关键还没有学会华佗的针刺麻醉之法。于是忙在半路上截回华佗。华佗念着他们师兄弟之情，也为吴成将来能在太医院多一门技术，华佗借练针法知名，故意将针灸麻醉手法交给吴成。华佗来到太医院请贾太医替明心治眼疾，甄大人碍于他和曹操的关系又不敢拒绝。
华佗再次替曹操针灸，曹操告知自己体乏无力。甄妹妹在家中装病求哥哥叫吴成到甄府治病，甄大人不答应，可经不住甄妹妹的一再纠缠，只得命人叫来吴成，此刻吴成已存高攀之心，正中下怀，殷情的匆匆赶来为甄妹妹看病，甄妹妹很是享受，甄大人可没那么简单，等吴成看完病就将他赶走，不让他与甄妹妹有独处私聊的机会，甄妹妹又不高兴了，质问甄大人这是为何，甄大人说这叫欲擒故纵。
华佗见曹操杀人如麻，赶到丞相府要见曹操理论，却遭到守门将士阻拦，曹操早知华佗会来闹事，故让士兵将其挡在门外。华佗却在门外大骂曹操残忍，大声揭短，把曹操陈年嗅事都抖落出来，曹操无奈，只得让他进来。两人免不了又一番针锋相对，各说各理，话不投机，华佗愤然离开。深夜吴成带着礼品拜见甄大人，向其道歉赔礼，宣誓效忠。
吴成晚上闷闷回家，在门口华佗质问吴成，为何这时候才回来，是不是又去甄妹妹哪儿了？不知道明心在等你吗？今天是明心生日，说好回来吃面的，吴成叫华佗少管闲事，华佗揪住吴成要他今晚一定要给明心一个满意的交代。他俩的谈话不料被明心听到，明心伤心，明心质问吴成去哪，吴成借口有自己的事，跟贾太医在一起，可贾太医一直就在吴成家和华佗在一起。
县令喜莲万分着急，找到华佗商量对策。华佗来劝慰明心也毫无结果，这样下去明心会病倒的。一次喜莲在与一位京城回来朋友交谈中，说吴成已成亲了，在京城搞得动静不小，县令得知明心在京城的遭遇，一气之下吐血病倒了，明心焦急万分，也顾不得自己，忙叫华佗，自己也跟着照顾，县令要明心振作起来，自己的病无碍，我是看你这样急的，明心发誓好好生活，不想往事，明心开始吃饭，大家才放下心来。
