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故事改编自真人真事。 十七年后，丁一舟以796次微博点赞换来儿时女神赖敏的邀约，相谈甚欢。只是美梦初醒，却被“不告而别”。 发现赖敏的心愿单后，丁一舟穷追不舍，终得知赖敏患有“企鹅病”，一种发病率仅为十万分之三的绝症。为完成赖敏“环游中国”的心愿，丁一舟骑单车拉轮椅，带她及其爱犬阿宝从柳州出发，踏上“走心”之旅。 一路行至云南、湖南、安徽、甘肃、青海等地，二人遇见了迷失自我的酒吧歌手、长守承诺的退役消防兵、千里报恩的富二代公子、相依为命的直播兄弟、质疑二人的记者、苦苦维系学校的扎西母子等形形色色的人，还升级了装备，收养了流浪狗阿吉。 穿过爱与孤独，误解与风波，两人最终抵达拉萨。丁一舟拿出精心准备的戒指，在布达拉宫广场前向赖敏求婚。
丁一舟不远千里去见儿时初恋赖敏，两人于夜市摊再次相遇。一舟陪同赖敏去夜店，酒精的作用促使两人在一起。赖敏第二天照常上班却不小心打翻咖啡，面对老板责备一舟出面使她丢了工作。赖敏想要完成心愿清单而飙车，再遇一舟真心告白。赖敏不愿拖累他，告知一舟自己身患企鹅病。一舟网上查找企鹅病资料使他更加坚定决心，再次找到赖敏要伴其一生。一舟帮赖敏完成心愿搅乱前男友婚礼，两人决定踏上旅行。
一舟与赖敏到达小镇，想要在酒吧打工赚取旅费。诗音是酒吧的驻唱，一舟为了推销酒水而触碰到了她的心事。原来客人所点歌曲暗含着诗音的爱情，徐鸿便是故事的男主角。徐鸿回归与诗音再续前缘，两人的感情不被乐队成员看好。一舟参与了乐队的赌局，想要多赚钱而希望诗音的爱情长久。赖敏误认为一舟爱上诗音，决定果断分手还他自由。徐鸿的面目暴露只为歌而来，诗音再次为情所伤。一舟与赖敏的爱情激励着她，临别以电动车作为赠礼。
一舟与赖敏路遇大叔摔倒，两人在帮忙却使钱包被偷车也坏了。伟达经过给予帮助，一舟不再对陌生人有信任。伟达留宿两人，欲要帮助改造三轮。赖敏看出一舟不愿乱花钱，提出要帮他存钱却被表白。好色顾客经过小店，污言秽语使伟达十分生气。一舟看在眼里心生好感，在赖敏的要求下多留几日。经过伟达与一舟努力，三轮改造成功让赖敏开心。赖敏为两人准备午饭，病痛发作让她不小心将厨房烧着。
赖敏决定帮助伟达庆生后再上路，却没想到一个电话使伟达临时出门。一舟与赖敏准备栽种小树浇水，伟达莫名生气将两人赶走。伟达陷入痛苦之中，原来他曾经是名军人。一舟带着赖敏去爬云清山却误食毒蘑菇，两人齐齐中毒难以行走。天色渐黑两人被困山里，一舟细致保护赖敏。伟达阻止村民前来营救，在山中讲出过去往事赖敏出言安慰。医生告知一舟要悉心照料，赖敏病情正在逐渐恶化。
一舟与赖敏在旅途中被人跟踪，神秘人物将他们强行带走。一舟赖敏战战兢兢到达目的地，原是位富二代林珂前来报恩。林珂愿意放下身份，强行与两人结成旅伴上路。林珂非常讨赖敏的喜欢，不禁让一舟吃醋。林珂瞎买东西的习惯让一舟不能接受，两人决定比谁能赚钱。林珂输了比赛，一舟带他发泄却不幸遇到黑店被困。两人强行出逃，林珂终于懂事决定回家请求和解。
前往新疆的路上车不小心陷了进去，一舟在请求无助时却遇到了帮忙索要酬金的多肉兄弟。赖敏与一舟被网友称为走心情侣，多肉发现希望传授走红妙招。多肉直播中强迫智障弟弟郎少疯狂吃饭，一舟看不下去出面阻止。多肉原被债主追债，冒险偷拍一舟与赖敏的帐篷里而被打。赖敏不嫌弃郎少而陪他聊天，不小心摔倒让一舟十分生气带赖敏离去。多肉带郎少进行跟踪，却误认赖敏遭到殴打，多肉终究不忍弟弟挨打而拼命相护。多肉与一舟和解并讲述了自己的故事，决定不再直播照顾好郎少。
前往西藏的路上一舟遇驴友搭车，赖敏心软答应常晴同行。三人来到阿楚客栈，邵宁自我介绍是记者希望跟拍一舟与赖敏。四人结伴出游，邵宁对常晴的异常关心让赖敏怀疑。原来常晴与邵宁是一伙人，想要挖出走心情侣的负面报道。常晴为了能够完成任务决定设套，让厂长为一舟与赖敏无偿捐款十万。虚假报道在网上疯传，赖敏想要还钱却与一舟大吵。邵宁不愿再违心做报道，与常晴分道扬镳。赖敏请求常晴开车找一舟，两人在车内大声争吵以至于出了车祸。一舟赶来却不计前嫌的救出常晴，这让她十分愧疚默默道歉。
一舟贪图便宜入住灵异客栈，赖敏害怕担心遇到危险。客栈夜晚果然有白色身影飘过，一舟贴心保护赖敏。客栈主人山哥与云姐经常吵架，希望能够将客栈卖掉。丁一舟为了小敏安全而冒险调查，意外发现是山哥假扮幽灵。赖敏不解其中的缘由，山哥与一舟谈起他与云姐的爱情。蔡老板前来收购客栈，云姐不满他的出价。客栈再次出事，三位客人突然食物中毒。工商局查封客栈，一舟暗中调查发现是蔡老板使坏。云姐设下酒宴请三位中毒顾客赔罪，成功将蔡老板的罪行揭发。
一舟与赖敏继续入藏旅行，骑马时却被当地人诓骗。一舟坚决不给钱，扎西出现拿走了赖敏的《海子》。小卖部关门无处买东西，好心大娘为赖敏送上茶汤。赖敏前去希望小学去见资助过的小姑娘卓雅，却发现扎西竟然是校长。赖敏心软帮助学校代课，一舟决定调查扎西底细。两次误会了扎西，一舟从大娘处得知他的苦衷。藏区突然发生地震，学校因此成为废墟。一舟决定与扎西一起向李发追债，险些因此发生危险。
赖敏因患感冒而被迫去投诉，两人在客栈遭遇旅客的嫌弃。燕姐出面帮忙解围，与赖敏相谈甚欢。燕姐细心叮嘱两人服药，赖敏与一舟感到温暖。陌生旅客诽谤燕姐被赖敏听到，几人争执吵作一团。赖敏借机去药店，竟然发现自己已经怀孕。赖敏与燕姐谈心，因为自己的遗传病而不敢告诉一舟自己怀孕。燕姐暖心帮忙熨烫衣服，一舟与赖敏满心感激。
燕姐因为照顾赖敏而自己发烧住院，一舟学习做饭来表达谢意。赖敏在客栈中偶然摔倒被嘲笑，情绪失控的她不愿接受丁一舟的帮助。丁一舟发现了赖敏的异常而跟踪，得知她已经怀孕而大吵大闹。赖敏因此而摔下楼梯流产，一舟为她而痛不欲生。赖敏失意暗自雇车希望了结生命，燕姐通知一舟及时赶到救下赖敏。赖敏向一舟表达浓浓的爱意，愿一生深情相望。
赖敏见证了一场藏族人的婚礼，一舟许下诺言要向她求婚。野外露营遇到大沙暴，赖敏因此而住进医院。一舟一人手忙脚乱，幸得好心人陆叔帮忙照看行李。一舟为赚钱而不顾一切，接触黄牛打算一起贩票。一舟的举动被公安盯上，良心未泯而幡然悔悟。丁一舟决定卖掉电动车，在赖敏的床边诉说着款款情话。陆叔没有卖掉电动车，告知一舟是好心人们的捐款帮助了他们。一舟带着赖敏再次旅行，在布达拉宫面前向其求婚，两人幸福相拥。
