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蛇妖白素贞受观音点化，终化人形。为红尘证道，白素贞到人间修行，与临安城大夫许仙相识。白素贞误以为许仙是冒充华佗的骗子，为揭穿他的真面目，打赌谁先治好长生的母亲。 因妖孽作祟，临安城陆续有孩童失踪，金山寺法海前往临安城捉妖。法海以为作恶的是青白二蛇，追杀二妖。直到元宵节灯会，小长生被掳走。法海与二妖联手对付蜈蚣精，二妖的正直令法海对妖的偏见产生了动摇。 许仙与白素贞在相处中，彼此相爱。二人开设医馆保和堂，小青也与伙计张玉堂相恋，几人联手救死扶伤，造福一方。法海因开天眼，预见到水漫金山的一幕，担心二妖是伪善。怀疑之下，产生心魔。如意看到许白生死相随的深情，心灰意冷之下被心魔蛊惑，制造凶案嫁祸白蛇。为了保护妻子，许仙求助法海，以纯善之身困住心魔。白素贞不舍许仙牺牲，不惜水漫金山逼法海放人，最终犯下大错，被镇压在雷峰塔下。许仙从此四海为医，悬壶济世，替妻赎罪……
白蛇素贞初化人身之后便受观音指引来到临安城历练，谁料刚到临安城就与临安小华佗许仙结下梁子，误认对方是以行医为名实则讹钱的骗子。就在白素贞仗义出手打算揭穿这一切之时，偶遇一小孩长生，这才得知许仙的所作所为其实是为了替长生娘亲于娘子筹得医药钱。从来菩萨心肠的白素贞下定决心要亲自救于娘子，却偏偏又遭逢许仙的不信任。于是二人立下救人赌约，白素贞听得事发前的所有信息后，立马去往可能相关的女娲庙。
白素贞找到女娲庙，得知于娘子中毒与庙中青蛇妖小青脱不了干系。小青因败在白素贞手下，不得不交出解药。与此同时，因为临安城有恶妖作祟，引得金山寺法海到来。白素贞救醒于娘子一事令许仙甘拜下风，对她的高超医术赞不绝口，素贞为此不得不大动脑筋隐瞒自己的真实身份。上元灯节，小青因感念日前白素贞救她脱困于法海的禅杖之下，自愿相随保护，但却被白素贞频频拒绝。就在此时，恶妖再次出动，一阵狂风吹散街上人群，原本在寻找师妹金如意的许仙阴差阳错再遇白素贞。
上元灯节被破坏，高僧法海前来捉妖，而这一切的始作俑者正是大妖蜈蚣精。与此同时，许仙不停为上元灯节受伤的百姓治疗，白素贞感动他的仁心仁德，自愿留下来帮助他。许仙也因此第一次正视这位貌似天仙的白姑娘原来更有一副菩萨心肠，对白素贞更是青睐有加。另一头，蜈蚣精摆脱了法海后逃走，长生及众多小孩被抓，小青被法海打伤。幸亏白素贞及时赶到，才使得小青顺利逃走。随后，许仙救人之后开始寻找白素贞的下落，而小青为了报答白素贞的救命之恩，自愿修女身跟随，从此青白二人开始以姐妹相称。
白素贞为救长生，下决心除掉蜈蚣精，还因此在许府闹出“偷鸡”的笑话。而本远在峨眉的景松得知白素贞的想法后，也赶到临安阻止，却不想自己最终还是妥协了，成为白素贞除掉蜈蚣精的帮手之一。小青则灵机一动，以身犯险引法海到蜈蚣精栖身的绣坊。李公甫则在经过调查以后，将掳走小孩的凶徒锁定在吴娘子的绣坊。就在这一行官兵差点命丧吴娘子之手时，白素贞与景松赶到。吴娘子快速脱身进密室，白素贞紧跟其后，两人展开激烈打斗，最后长生死在吴娘子手下，而吴娘子则从长生的鲛珠得知长生就是她苦等千年的女儿。
白素贞不忍吴娘子与长生之间的亲情，自愿过轮回路送长生魂魄。但因蜈蚣精本体邪恶，吴娘子为保孩儿最后一线生机，与蜈蚣精本体同归于尽，法海则因白素贞的善举而动容。事后，白素贞因元气大伤，又见绣坊外金如意与许仙的亲密而晕倒，两人留下误会。但很快白素贞就发现许仙此人品行端正，不好色、不贪财，重新对他拾起好感。恰逢蜈蚣精被除，无数孩童被救，李公甫决定在家摆席庆祝，许仙借此机会寻到白府亲送请帖，和白素贞重归于好。
白素贞赴许家家宴，小青景松各怀心思陪同。席后，许娇容对白素贞满意非常，主动替许仙与白素贞制造独处机会，并刻意留下金如意。但如意记挂许仙被白素贞抢走，还是逮到机会去搞了破坏。果然，白素贞误会了许仙与金如意的关系，以为俩人是订亲之人，于是白素贞心灰意冷决定随景松回到峨眉。而李公甫则在与弟兄们饮酒时碰到一桩剜心命案。
醉仙楼中一员外被剜心，暴毙。李公甫排除众人嫌疑，锁定君心楼艺伎胡可心。狐妖胡可心百般狡辩，但最终还是落入李公甫与许仙联手设下的圈套里。只不过棋差一招，县令梁俊贪图胡可心美色，被美人利用逃脱一劫，但李公甫从此被胡可心记恨上。许仙得知因如意而使白素贞误会一事，迫不及待想要解释，甚至制作孔明灯表明心意，但白素贞依旧闭门不理。待到白素贞离开临安那日，又因其他是由导致与许仙错过告别。直到西湖边上，瓢泼大雨降下，许仙撑伞匆匆赶来。
白素贞接受许仙道歉，并彻底明白许仙对自己的情意。二人断桥相拥，凉亭定情，许白二人首次许下“相随”誓约。胡可心则因第一次加害李公甫而法海阻止而跟随其回到许府，欲再下杀手，却不料再被法海赠给李公甫的伏魔剑所伤。伏魔剑对胡可心穷追不舍，一路将她逼进白府。胡可心将计就计进入借宿在白府的许仙房中。许仙坐怀不乱，很快识破胡可心居心不良。正巧白素贞赶到，胡可心趁乱逃走，但还是被景松斩下一尾。不甘于此的胡可心利用读心术识破金如意、白素贞、许仙三人关系，设计陷害许仙，试图令他成为被人唾弃的负心汉。
胡可心幻化成许仙模样哄骗金如意，并刻意让小青、景松目睹该场面。小青上当，并在景松蛊惑下迅速为白素贞出头教训许仙这个渣男。许仙一介凡胎险些丧命，幸亏白素贞及时赶到，将他救起。但也因此与小青、景松决裂。透析误会，白素贞与许仙关系更甚从前，也引得如意大发醋意，处处为难。胡可心则利用梁俊再找白素贞麻烦，甚至杀害梁俊，嫁祸于她。
梁俊身亡，白素贞为了不牵连许仙，甘愿下狱，却在准备逃走时发现捆绑自己的竟然是佛前宝物捆妖索。白素贞拼命挣脱，胡可心嚣张现身，道出捆妖索正是景松所提供，而她此行前来要的就是白素贞的千年妖丹。幸好许仙赶到衙门击鼓，阻断了胡可心的行动。许仙与白素贞为了对方安危竭力撇清对方干系，而前来为儿子主持公道的梁相梁墨涵则看穿了许仙的另一层身份。白素贞因为许仙一力承担，而脱身去寻找证据。许仙在狱中等待的除了梁俊身亡的真相，还等来了一场暗杀。
白素贞找到解救许仙的线索，在去狱中探望时碰巧撞上许仙被刺客暗杀。李公甫追寻刺客而去，许仙则直接向白素贞道出身世之谜。白素贞明白许仙入狱的用心，但同时承诺一定会将他平安救出。小青其实一直关注此事，并顺利从梁俊小妾绿漪口中得知梁俊身亡真相及余留证据。最后白素贞乔装成许仙好友睦王，联合知府戳穿了胡可心的真面目，许仙得以释放。胡可心被追得走投无路，又躲不过法海的辟邪禅杖，无计之下躲入金府。阴差阳错下，金师傅为救如意死在了胡可心手中，而胡可心也被法海收服。但在胡可心消失之际，她以元神幻化的怨气咒雪为临安城埋下一颗恶祸种子。
怨气咒雪落满了整个临安城，即使是青白二妖联合景松、法海，也无法驱散，最后是金山寺主持以寿元为寂才换来临安百姓的安然无恙。但白素贞仍因为许仙先前差点丧命一事，扬言与景松分道扬镳。痛失至亲的金如意留在了许府，每日尽心尽力照顾许仙，企图为自己寻求生命依托。但许仙的身体却每况愈下，直到他确诊自己身中无名剧毒。毒源何处，许仙无从得知，但素贞却清楚，许仙是中了自己的妖毒，却不是如同于娘子的一般妖毒，而是情越深毒越甚 情毒。白素贞无法依靠自身法术治好许仙，最后得观音指引献出了自己的千年妖丹。即使日后遭遇百日一劫，修行静止，她也无怨无悔。
白素贞以妖丹救回许仙，许仙醒后下决心再也不放开佳人，誓要向姐姐姐夫道出求娶白素贞之心。但经历太多邪祟事件的李公甫开始怀疑白素贞的真实身份，于是在他多番劝阻下也未能达成目的时，他转头向法海求助。而当法海亲临许府，发现许仙身为人却内有妖丹时，他也疑惑了这人与妖的身份该如何界定。正是这一番搅和，歪打正着让李公甫也点头了许白二人的婚事。如意则因为此消息而一蹶不振，甚至想要轻生，幸而被上一世就倾心于她的王道陵所救，二人之间的故事也就此展开。
许白二府正在筹备婚事，金如意则带着王道陵回到了金府。如意见许仙前来，以为是来哄自己，没想到这一次反而将自己与许仙的关系划得更清明。白素贞初为人妇闹出了一些不妥的地方，但很快便处理妥当。但没过多久，白素贞就发现了许仙因为离开济世堂而被同行排挤的事情，但许仙不忍娇妻愁苦，甚至花重金买下发簪相赠。白素贞为了缓解银钱不足带来的问题，主动变卖白家家产，谁知此举动反而让许仙愧疚难安，夫妻二人首次爆发矛盾。可是聪明如许仙，怎么会不知这一切不过是娘子爱他的举动。恰逢一场大雨让二人不得不上同一艘小船，又偶遇船中一对乞丐老夫妇，许白夫妇得以明白夫妻情重，重修旧好。
完全打开心扉的白素贞与许仙各施其法赚得银钱，最终开起了治病救人的保和堂。梁相得知此事，便命手下秦三出阴招至保和堂于危难之中。老乞婆因在保和堂挂诊拿药，最终身亡。官兵得梁相命令借此机会抓捕许仙。幸亏有老乞婆的相公作证，才归还许仙清白，但梁相却也因此更加记恨许仙，要将其斩草除根。贪杯的小青因一坛秋露白结识猎户张玉堂，两人不打不相识。
张玉堂送药材来到了保和堂，没想到遇上了日前一起喝酒的青姑娘。小青见到他，也是喜出望外，却在得知张玉堂杀蛇甚至取蛇胆后对他动了杀心。白素贞知晓小青的所作所为后，严厉教导了小青利害，并告诉她张玉堂愿意用全部身家来为她赎身，实则是个心善的人，尽管赎身一事是张玉堂当方面误会。而此时，临安城内因为大面积出现疫症，导致临安百姓纷纷染病。保和堂接收病人无数却束手无策，唯独济世堂的瘟灵散能够救治。瘟灵散昂贵非常，许仙为众病人主动向济世堂求药方，遭到金如意拒绝。不料许仙从济世堂离开后也很快染病，最后白素贞从金如意那儿求的瘟灵散，许仙服下立即痊愈，从而也发现了这疫症和瘟灵散的不同寻常。
许仙怀疑临安百姓并非是染病，白素贞也将自己的分析告知许仙。夫妻二人所分析得到的结果一致——临安城内遭人为下毒。为了寻找真相，白素贞与小青从济世堂入手，跟踪得知是王道陵一直在水井中下毒。青白二人联手将王道陵蛤蟆洞内的解药偷梁换日，制成保安丸免费赠给病患。没过多久，王道陵识破了白素贞的计策，随之加重下毒计量，却不曾想许仙和白素贞早就提前在水井布下陷阱，王道陵当场被捕快逮个正着。济世堂名声扫地，金如意落魄失踪，王道陵趁机将她带回洞里，却不小心被如意识破自己蛤蟆妖的身份。
金如意得知王道陵是妖之后，非但不害怕，反而心生计谋，要利用他去对付白素贞。另一头，法海因为自己对妖的偏见，以及当初胡可心临死之前的蛊惑，生出了心魔。此番他再次来到临安城，也被金如意视作棋子。金如意假意被妖迫害，从法海那儿骗得镇妖符，又刻意晕倒在许府门口，顺利再次留在许家。白素贞百般不情愿，但碍于许家与金家的旧情，只得同意如意留下，甚至戴上了如意赠送的内含镇妖符的佛珠，殊不知，大祸将至。
端午到来，金如意设计让白素贞现蛇身，故意诱导许仙让白素贞饮下雄黄酒。白素贞难抗外力，终究现出原形，不料吓死了进屋查看的许仙。金如意后悔不已，但不敢担当责任，只一顾将责任往恢复人身的白素贞身上推。弟弟无故身亡，弟妹不在当场。许娇容目睹这一切，又联合金如意所说，下意识责怪白素贞的薄情寡义，也与这位一向亲密的弟媳产生了间隙。白素贞得知许仙魂魄尚未散尽，于是大胆前往昆仑盗取仙草。景松赶去阻止未成，只能利用自己鼠牙中莲花瓣帮助白素贞得偿所愿。
白素贞到达天宫，假扮仙女企图盗取仙草，却被啸天犬发现，险些被王母严惩失去性命。幸好观音求情，白素贞得以拿到仙草救活许仙。人间，金如意怂恿许娇容赶紧将许仙下葬，白素贞及时赶到，阻止这一切，并在法海的帮助下令许仙起死回生。但仙草又名断尘，于是复活后的许仙将情爱相关忘得一干二净，甚至看见白素贞就会头疼不已。金如意又因嫉妒白素贞救活许仙，而向王道陵求得迷药又求得解药，想要让许娇容认为自己才是根治许仙的唯一一人。金如意、许仙、白素贞三人关系陷入迷局。
