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秉持着“损友”原则厮混多年的青梅竹马卢嘉嘉（李婷婷饰）和年孟宇（刘芮麟饰）在高中毕业后一起去上海读医科大学。年孟宇凭借自己的经济头脑和家庭关系开始在校创业，财迷卢嘉嘉则为给异地初恋男友买手机变身年孟宇“御用会计”顺便兼职“拾荒”。之后卢嘉嘉认清感情决定分手，年孟宇却被学校的古典美女孙晓慧（肖雨饰）吸引。孙晓慧作为情场高手玩弄年孟宇于股掌，在卢嘉嘉的帮助下才认清真相。此时，卢嘉嘉的代课学长姜枫喜欢上卢嘉嘉，年孟宇也渐渐意识到自己对卢嘉嘉的感情。非典的意外到来让三人开启同居生活，姜枫向卢嘉嘉表白却被拒绝。年孟宇终于意识到和卢嘉嘉多年损友背后的爱情真相。
2000年，年孟宇和卢嘉嘉这对青梅竹马的发小高中毕业，一起从北京到南京读大学。年孟宇坐飞机提前到达，去火车站接为了省钱坐硬座的损友卢嘉嘉。可卢嘉嘉下了火车却遭遇小流氓骚扰，好在年孟宇及时赶到将坏人扭送派出所。迎新晚会上，年孟宇对台上弹钢琴的同级新生孙晓慧一见倾心，决定要赚钱追求孙晓慧。经过考察，最终在学校门口开了一家音像店。
徐杰要去上海参加辩论赛，卢嘉嘉决定去上海见他，为此她帮年孟宇打探孙晓慧喜欢的化妆品，换来了年孟宇的手机“使用权”。卢嘉嘉开心地坐大巴去上海，没想到年孟宇也一起跟来。车到了上海，卢嘉嘉找借口手机掉车上，趁年孟宇不注意逃之夭夭。卢嘉嘉在酒店等着和徐杰度过浪漫一夜，但最终等来的却是一家家酒店找过来的年孟宇。愤怒又尴尬的卢嘉嘉指责年孟宇过分侵犯她的私生活，年孟宇惊慌失措连忙道歉离开。徐杰聚餐喝醉被送回校方安排的宾馆，卢嘉嘉等了徐杰一整夜都没等到，两人开始冷战。年孟宇为哄卢嘉嘉开心，向好友刘达请教，却被刘达泼冷水多管闲事。后来经过闺蜜裴岩妍的调节，卢嘉嘉和徐杰才和好如初。
由于年孟宇的“反击”，卢嘉嘉被降了生活费，结果两败俱伤。卢嘉嘉决定靠捡瓶子卖钱补齐损失的生活费，同宿舍的室友赛楠等人集体抗议，认为卢嘉嘉捡瓶子败坏了宿舍的名声。卢嘉嘉不在乎别人的看法，年孟宇却从同学那里得知了卢嘉嘉的“丰功伟绩”。上课时，年孟宇偷偷劝卢嘉嘉放弃捡瓶子，但卢嘉嘉忍不住向年孟宇发火，导致两人被老师教育。
卢嘉嘉约徐杰在高中校园见面，选择在两人相识的地方分手。年孟宇见两人分开十分欣慰，还陪卢嘉嘉一起烧情书。在损友的陪伴下，卢嘉嘉渐渐摆脱分手阴影。课上，卢嘉嘉发现自己的心脏、肝脏标本不见了，她随口询问却被代课学长姜枫打趣，全班哄堂大笑。姜枫觉得卢嘉嘉与众不同，下课后特意把卢嘉嘉留下来，为课上调侃她道歉，还答应随时帮助卢嘉嘉解决问题。
学校举办运动会，卢嘉嘉为报复年孟宇替他报了三千米长跑。年孟宇反击，撺掇全班同学让卢嘉嘉运动会举牌子。卢嘉嘉因耳朵发炎，梦到自己耳朵红肿被人嘲笑，醒来十分挫败，姜枫听说后主动为她治疗。操场上卢嘉嘉练习队列，耳朵却越来越痒，姜枫把卢嘉嘉喊来上药并给她戴上太阳帽防晒。年孟宇看着两人亲密的样子，气的让大志把给卢嘉嘉买的帽子烧掉。年孟宇建议班主任改变队列入场方式，用纸救护车遮住卢嘉嘉脸。运动会当天，卢嘉嘉只能遮住脸入场，年孟宇也因被卢嘉嘉带跑而失去比赛资格，但纸救护车的创意竟让班级获得了最佳创意奖。
经历了球场的“惊心动魄”，两人正式和好，嘉嘉也答应帮年孟宇继续管账。暑假，年孟宇新开的网吧开始装修，来帮忙的刘达和卢嘉嘉嘲讽年孟宇和孙晓慧进展缓慢，年孟宇却对这段感情乐在其中。卢嘉嘉取得了学校去北京交换的名额，年孟宇以为两人要分开，以厨房升级为借口留下卢嘉嘉，后得知嘉嘉自愿放弃开心不已。姜枫问嘉嘉为什么放弃，嘉嘉说曾经喜欢的人已经不在，话里话外都有些自卑。姜枫拿培菌举例鼓励卢嘉嘉，并给她推荐了个造型师。
卢嘉嘉纠结半天，还是去了高蕊的工作室，在高蕊一番折腾下脱胎换骨，还被推荐去《佳人》杂志当模特。没想到杂志效果十分惊艳，卢嘉嘉激动地批发了许多让报刊亭和音像店售卖。年孟宇不满卢嘉嘉惊艳的样子被人看到，把杂志全部买下，还给她所有亲戚都寄去了一份，想让卢嘉嘉被骂。心细的刘达看在眼里，问年孟宇是不是喜欢卢嘉嘉，年孟宇说只把她当妹妹。卢嘉嘉在学校小火一波，收到了人生第一封情书。年孟宇对此不屑一顾，在音像店看剧的孙晓慧暗中试探，听到年孟宇对卢嘉嘉的吐槽才略微放心。
年孟宇给两人安排妥当去古镇游玩，裴岩妍打趣卢嘉嘉和年孟宇的关系，卢嘉嘉直接否认，只买了点毛线打个围巾报答姜枫。裴岩妍走后，卢嘉嘉查账时发现孙晓慧和其闺蜜花销太大，年孟宇却毫不在意。卢嘉嘉纠结半天，还是委婉提醒孙晓慧，却被孙晓慧讽刺“管的宽”。年孟宇没收到卢嘉嘉的礼物，却看到卢嘉嘉给姜枫织围巾。为了安抚年孟宇，卢嘉嘉用仅剩的毛线打了一个茶杯垫送他。没想到年孟宇让卢嘉嘉赔他限量版马克杯，想不出法子的卢嘉嘉只好“画”了一个。
年孟宇为孙晓慧在校外租了房子，随后孙晓慧妈妈便过来看望女儿，且叮嘱孙晓慧多留意卢嘉嘉。孙晓慧妈妈试图让晓慧表妹来代替卢嘉嘉会计的职位，年孟宇心有不忍，然而卢嘉嘉却主动让出会计。年孟宇拿着孙晓慧买的手表给卢嘉嘉炫耀，卢嘉嘉心中郁闷与赛楠聊起此事，发现自己可能过多介入好朋友年孟宇的感情，便决定悄悄退出，决定和年孟宇保持距离。
卢嘉嘉去找年孟宇，犹豫不知该如何告诉给他那件事，正巧孙晓慧赶来，三人相遇，卢嘉嘉最终没有当面拆穿孙晓慧。卢嘉嘉内心烦闷，于是她决定直接找孙晓慧对质，然而孙晓慧却认为“踏两条船”是理所当然。孙晓慧以退为进，将年孟宇花在自己身上的钱都还给他，并说卢嘉嘉怀疑他用钱太多在自己身上，不希望引起他们股东之间矛盾，以此来逼年孟宇远离卢嘉嘉。孙晓慧发现放在展架柜上卢嘉嘉的情书，决意反击。接着，电台就播出了给卢嘉嘉的情书。室友都听到了，大家明白肯定不是卢嘉嘉做的。但卢嘉嘉的追求者张健却不知道，认为丢了颜面的他开始围堵卢嘉嘉想要个说法，卢嘉嘉眼看要被围堵逼问，幸好得到了年孟宇的解围，这才逃过一劫。
卢嘉嘉不去店里后，专心跟着姜枫做实验。年孟宇和大志这边和孙晓慧相处也显得极其不适。而这个时候年孟宇却发现店里的账目对不上，何晓芸自己挪用了但觉得这事不大，年孟宇生气的要辞退何晓芸，何晓芸却发现了年孟宇给孙晓慧买手表的收据，便将这件事告知给正在追求孙晓慧的表哥。表哥找上门来，年孟宇才知道自己原来被孙晓慧当做备胎。年孟宇孙晓慧摊牌后，失魂落魄的年孟宇却遇见了卢嘉嘉。
达子找到一个商用房的项目，好不容易和侯总搭上线，准备跟年孟宇一起去谈生意，但是年孟宇坚持带上卢嘉嘉。卢嘉嘉为了不给年孟宇丢人，却打扮的过于老气，反而引得侯总嘲笑。卢嘉嘉看着年孟宇对侯琳的吹捧，心里由于不舒服便多喝了两杯，散场后，卢嘉嘉却扬言要骑马打仗，要年孟宇背自己，刘达背着侯琳。年孟宇见卢嘉嘉喝多了，玩了一会儿，便调头带走了卢嘉嘉，在返途车上，年孟宇情不自禁握住了嘉嘉的手。
年孟宇带着喝多的卢嘉嘉带到了酒店里，第二天醒来的卢嘉嘉和年孟宇在酒店里都感觉到一丝的尴尬和暧昧，两个人都发现彼此之间不一样了。上课的时候老师安排下节课，所有的人都要准备一份碱性乳白体，并让女生管男生要。所有的人都不找年孟宇借，年孟宇感觉自己并没有被女生们当做男生。赛楠告诉卢嘉嘉年孟宇的事情后，卢嘉嘉带着试管和一些东西就去找年孟宇，要年孟宇给自己拿点碱性乳白体。结果上课的时候还要抽血，年孟宇希望自己能在卢嘉嘉面前表现结果抽血抽多了，年孟宇晕血一下倒下去了。
卢嘉嘉拿着吃的来到了店里给年孟宇带吃的来，并告知年孟宇现在停课了。年孟宇说自己要回北京去，爷爷奶奶在家没人照顾，并要带卢嘉嘉一起走，但是卢嘉嘉却说自己回去也是一个人在家，反而是捣乱，年孟宇只能自己一个人开车回家，卢嘉嘉则搬到了自己新买的房子里面住。卢嘉嘉和姜枫一群人打完麻将，姜枫将卢嘉嘉送到楼下，想要借用一下厕所。两人上楼后，却因为小区里发现病情，而被隔离在房间里。
年孟宇越来越担心便自己开车赶回南京，到了南京后，在赵青那里了解到卢嘉嘉被隔离了，并且发高烧，幸好不是非典，而年孟宇准备翻墙去找卢嘉嘉。姜枫照顾卢嘉嘉的病情，两个人在相处中，卢嘉嘉也感觉到了姜枫对自己的不一样的情愫。门口突然有人敲门，姜枫让卢嘉嘉躺着不要动，应该是自己要的物资到了，自己去开门。姜枫打开门，却是年孟宇。年孟宇想到卢嘉嘉和姜枫一起住，就生气地和卢嘉嘉吵了起来，转身下楼想要走却被门口的警察拦了下来，只得返回卢嘉嘉家住了下来。
嘉嘉思前想后还是不放心，想到年孟宇没吃晚饭，拿一包干脆面把年孟宇劝了回来。年孟宇没站稳差点摔倒，给卢嘉嘉来了个“壁咚”，两人暧昧升级。半夜的时候，年孟宇无意中看见卢嘉嘉的照片，便找了一块布将卢嘉嘉的照片给封了起来不愿意给姜枫看到。年孟宇和姜枫一起出门运动的时候，姜枫直白的问年孟宇是不是喜欢嘉嘉，年孟宇被拆穿后却显得有些急，姜枫却不置可否。年孟宇被姜枫生气地让刘达给自己买个房子，刘达却说疫情期间，上哪儿买房子。
年孟宇带兔子出去放风，姜枫把门反锁后跟卢嘉嘉告白。卢嘉嘉反应尴尬。年孟宇在楼下看到阳台上离得很近的两人，疯一般闯进来。年孟宇熬夜给卢嘉嘉写情书，想赶紧采取行动，然而突然被告知隔离结束了。年孟宇准备表白，卢嘉嘉以为他想要回家具，年孟宇错失良机。年孟宇让卢嘉嘉不要接受姜枫，卢嘉嘉问原因，年孟宇差点脱口而出“我喜欢你”。
卢嘉嘉拒绝姜枫的事在学校传开，学姐学妹排着队去“瞻仰”她。卢嘉嘉断定是年孟宇传出去的，拐着弯把学妹们引到了音像店。年孟宇被师妹们“围攻”，卢嘉嘉说兄弟就是用来两肋插刀的，让年孟宇更气了，赌咒跟她做兄弟，年孟宇这三个字就倒过来写。姜枫去跟卢嘉嘉赔礼道歉，解释被拒是他自己说出去的，还送给她很多书和资料。其实姜枫这样做的目的是要租住卢嘉嘉的房子，她只能同意。
年孟宇以公司团建为由，撇开姜枫，单独把卢嘉嘉带到度假别墅。卢嘉嘉意识到年孟宇的“独处计划”，心理忐忑准备逃跑，两人在客厅对峙，年孟宇解释，不是团建，而是带卢嘉嘉来谈生意。但实际上，年孟宇暗地里计划向卢嘉嘉表白。第二天，卢嘉嘉醒来打开房门，发现整个别墅全是玫瑰花，面对年孟宇的浪漫表白，卢嘉嘉退缩了。她担心有些事情一旦捅破，结果有可能会变得更坏，她不能失去年孟宇这个朋友，宁愿保持原状。年孟宇失落，找车送卢嘉嘉离开，自己到湖边散心。
第二天，两人一起参观古寺。年孟宇从很多小细节上发现，卢嘉嘉对他的了解，已经细致到骨子里。年孟宇心中暗喜，还心甘情愿地高价买了开过光的“爱情、友情守护牌”。两人要去打高尔夫，买球服时卢嘉嘉想买小裙子，年孟宇却觉得太短，全力阻止。卢嘉嘉果断无视他，年孟宇灵机一动把裙子接长一段，卢嘉嘉无可奈何。高尔夫球场上，年孟宇在卢嘉嘉的刺激下还是忍不住大声表白，但阻止卢嘉嘉回答，他害怕听到拒绝的话。卢嘉嘉晒太阳睡着了意外被晒伤了，年孟宇一边吐槽她，一边心疼地给她擦药膏，还给她买了好多小裙子。卢嘉嘉暗中羞涩，两人正在暧昧之际，姜枫却突然找上门来，年孟宇“醋王”上线。
