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故事发生在靓丽繁华，车水马龙的上海。这里有无限广阔的前景和机遇，于是，一群默默无闻的外乡人心中怀揣着发财致富的梦想来到此处，等待着他们的，除了关于未来的无限希冀，还有生活中的种种酸甜苦辣。 农村妇女大徐（丁嘉丽 饰）为人正直善良，不拘小节，丈夫身患重病继续巨额医疗费，为 此，大徐来到了上海，依靠捡破烂维生。包工头谢长发（马少骅 饰）精明强干，却在一次意外中受奸人所害，不仅事业受损，自己还锒铛入狱。小裁缝陆文昌（高景文 饰），一辈子的积蓄在一瞬间化为乌有，农村小伙蛐蛐（黄渤 饰），为逐爱来到上海，然而女友梦娜却并不像他所想的那样热情。
1999年夏。为了迎接新千年的到来和建设五十周年的日子，开展人口普查，外地居民需要办暂住证。于是一大早科长李宝根就开始召集134弄的大伙们收集身份证。与此同时，李宝根的女儿琳琳即将前往美国读书。包工头谢长发希望李宝根帮他在医院认识的大徐也办个暂住证。上海本地人梅子和女儿小美在家正好遇上了寻找他们家老年（年永彬）的轮子。李宝根突然发现身份证不见了，遍寻不着，最后发现身份证放在饼干盒里被带去了美国。身份证的丢失给大家的生活带来了很大的干扰，于是众人闹到了李宝根家里，纷纷要求讨个说法。郑阿婆提议，由李宝根请客向大家道歉赔罪。本来其乐融融的“百家宴”，却因为电视里播放的关于美国轰炸中国驻南斯拉夫大使馆的新闻破坏了气氛。
谢长发准备去银行取钱给重病的老婆做手术，但是因为没有身份证跟银行职员起了争执。好心的134弄居民们私下给谢长发凑了些现金准备给他应急用。虽然医院尽了全力，但是依然没能挽救谢长发的妻子，面对大伙的帮助，谢长发很是感激。在马场工作的轮子邀请老年去骑马，在宽阔的草原上奔跑，老年回忆起很多以前在内蒙的事情。裁缝店老板陆文昌不满阿发经常私打长途，于是给电话上了锁。阿发找借口想涨工资，未曾想却被陆文昌顺水推舟的开除了。1999年的12月，澳门如期的回归祖国的怀抱，被带去美国的身份证终于也回归了。陆文昌辞退了阿发之后，就把自己的外甥小水从老家带到上海来帮忙，被路过的小美一见钟情。原本平淡的生活又一次掀起了波澜，听说南浔街要拆迁了。
听说南浔街134弄可能会被拆除于是大家都打起了自己的小算盘，李宝根 让谢长发帮忙盖一间小屋以增加自己的住房面积获得更多的拆迁补偿。蛐蛐为了追寻自己的未婚妻梦娜（小满）一路追到了上海，却遭到了无情的拒绝。2000年的春天，南浔街又迎来了一位新住户，一心想让女儿上音乐学院的王冬至和他的女儿诺诺。。本想占便宜的李宝根，在房子造的差不多的时候却听说南浔街不用拆迁了，于是十分郁闷并打算赖掉谢长发的工钱。死了丈夫的大徐再一次回到了上海，并带着她那个有点智障的弟弟苦瓜一起住进了南浔街。大徐继续在之前的医院里捡垃圾为生，苦瓜却不时的给她带来一些麻烦。
梦娜突然失踪了，发廊一时间缺少人手，于是毛头动起了韩梅老乡叶子的主意。唱戏的杜琳琅对王冬至每天把诺诺锁在家里的行为十分不满，两人因此发生了一些口角。苦瓜每天在门口跟诺诺玩，遭到了王冬至的追打，大徐因为护着弟弟忍不住跟王冬至大打出手。为避免苦瓜每天惹事，大徐找到了谢长发，于是谢长发在工地给苦瓜安排了活，没想到工地却出了些问题。老年去马场找轮子，却意外听说轮子因为摔伤了老板的女儿被辞退了。居民们对大徐每天从医院捡来的垃圾堆积在弄堂里十分不满，正好医院也不再允许私人回收这些垃圾了。大徐最后一次送垃圾去回收站，回来的三轮车上被人放了一个婴儿。
大徐只好将婴儿暂时带回家，没想到这个婴儿却受到了南浔街大伙们的关心和喜爱，大徐和周围邻居的关系也因此有所缓和。由于找不到孩子的妈妈，大徐决定收养这个孩子，街坊们也纷纷表示会帮忙，并帮孩子取名徐甜苗，小名小燕子。轮子和老年在路边摊喝酒，老年酒醉之后无意识的说出了一些关于轮子妈妈的事情。王冬至去出版社询问自己的投稿，碰到了一个叫毕建新的人说是可以帮他出书。跟谢长发合作的公司被检察院查封了，谢长发顿时感到很绝望。
诺诺被关在家里一个人饿晕过去了，这下子引发了南浔街居民的愤怒。杜琳琅质疑王冬至是不是孩子的父亲，于是郑阿婆和民警大刘找王冬至核实身份，并试图跟他谈谈关于诺诺的教育问题，但是王冬至却不以为然。虽然杜琳琅不满王冬至的做法，但是却跟诺诺很谈的来。谢长发因为工地的事借酒消愁，被大徐狠狠的骂了之后开始努力挽救。在寻找粮食局何科长的时候发现，原来何科长是叶子的舅舅。大徐在捡垃圾的时候认识了同样捡垃圾的男孩树儿，并在他的带领下找到了一个很大的垃圾场，并认识了负责人五哥。
谢长发工地上的灶房老辉卷东西跑了，谢长发让大徐来工地帮忙做饭。王冬至出门又把诺诺锁在家里，没想到家里的电炉突然失火了，苦瓜和杜琳琅把诺诺救了出来。众人纷纷指责王冬至。陆文昌得知儿子可能会到上海读书，于是准备在上海买套房子。在售楼处得知外地户口还要多交钱，于是深感不满，和售楼小姐大吵了一架，出门遇上一个卖二手房的冯国友。毕建新上门找到王冬至和他商量改编出版的事，并当场给了他不少钱。叶子通知谢长发让他来找她舅舅何科长，却引发了叶子和她舅妈的争吵，叶子当即决定离开她舅舅家。叶子在去投奔韩梅的路上碰到轮子，两人初次见面相谈甚欢。
马场老板的女儿丹妮到南浔街找轮子，想劝他回马场。谢长发终于和何科长说上话，并带何科长去工地看了看，中午谢长发让大徐做顿好吃的招待何科长，大徐准备了饺子，谢长发却觉得显得寒酸于是向大徐埋怨，大徐一怒之下离开了。没想到何科长他们对饺子很满意，大徐在五哥的劝说下也觉得自己太冲动，于是又回到了工地做饭。陆文昌再一次在卖房的地方碰到了冯国友，被他说动了心，随他去看了房并商量了价钱。五哥的弟弟蛐蛐这次来上海准备学厨师。毛头带唐哥到发廊点名让叶子服务，唐哥不怀好意，对叶子动手动脚，叶子一巴掌打过去。
叶子跟轮子一起在路边喝闷酒，丹妮过来找轮子，原来是她爸爸沈总要请轮子吃饭，为上次马场的事道歉，并邀请轮子去他们公司当司机。李宝根去杜琳琅那里收房租，她正在换衣服，一时色心起偷看起来，正好王冬至来杜琳琅家送热水痛骂了李宝根，本来是好心帮忙却因为杜琳琅的一句话产生了误会。杜琳琅去解释误会并邀请王冬至父女和自己一起过生日。谢长发请何科长到王娟的饭店吃饭，三人酒足饭饱之后又去歌厅消遣，何科长对王娟很是满意。另一方面王娟对谢长发暗生情愫，跑到工地去对谢长发示好。陆文昌精心的装修着自己买的房子，却从小区那保安得知房子原房东在房间里自杀了，顿时很后悔。
陆文昌也跟冯国友用了一样的方式把这套不吉利的房子转手卖给了一对农村来的小夫妻。陆文昌的儿子海川考了全县第五名，于是他决定请全院的人吃饭，就在那一晚，北京申奥成功，大街小巷上所有的人都在为此欢呼，小小的南浔街也沸腾了起来。毛头让叶子去陪唐哥吃饭，叶子坚决不同意。轮子为了叶子撑腰，惹怒了毛头，轮子被毛头用酒瓶刺伤。王娟如愿和谢长发好上了，也住进了南浔街134弄，回家的路上被大徐撞到，谢长发莫名的有些心虚。海川来到上海上大学，却对陆文昌态度恶劣，于是他把气撒在了小水身上。叶子从发廊离开后，毛头找了个叫黄红的做起了不正当的生意。而叶子则去魏师傅那开始学习真正的按摩。
毛头的发廊从事卖淫活动，警察带韩梅和黄红去调查。陆文昌拿谢长发和王娟的事打趣大徐，并暗暗的表明心机。中秋节到了，陆文昌去学校看海川，可还是遭到了海川的冷眼相待。王娟在工地上和大徐发生争执，暗暗排挤大徐，并让谢长发把吃饭采购的问题交给自己，谢长发只好无奈答应。叶子在一家足疗店上班，有客人企图非礼她，黄经理就借故把她叫出来，于是叶子内心十分感谢黄经理。
王娟克扣工人们的伙食费，大徐就私下掏钱给工人们买了肉，王娟心里不高兴，于是两人又争吵起来。这时候大徐的三舅和大头从东北吵吵嚷嚷来找大徐要债，周围街坊邻居都帮着大徐说话。三舅想要大徐在老家的房子抵债，大徐不肯，准备把家里的东西都卖掉还钱，到了垃圾场却发现五哥也被人追债，不忍心多要价，可是五哥还是要多给她算钱。郑阿婆号召弄堂里的居民凑钱帮助大徐，大家都踊跃响应，陆文昌一个人拿出了一万块。面对好心人的帮助，大徐感动的热泪盈眶。另一边王娟却为了不借钱给大徐，和谢长发两人悄悄的躲掉了。
毛头的发廊不开了，和韩梅一起做起了烧烤摊，轮子和叶子来捧场，毛头和轮子也一笑泯恩仇。大徐用邻居凑来的钱还了三舅和大头的债，三舅内疚的泪流满面。谢长发回来后找大徐，陆文昌不满他的行为，和他在弄堂里大吵起来。王娟擅自请了个新厨师，要把大徐赶走，大徐去找谢长发问个明白。轮子在一家康复中心意外发现了沈总的一个秘密，还在马场和丹妮谈论到了她妈妈的话题。在黄经理的特殊照顾下，叶子当上了领班，因此受到店里人的排挤，为了避免黄经理的骚扰，叶子拜托轮子假装她男朋友接送她上班。大徐在郑阿婆的提议下搞了了个家庭小饭桌来照顾弄堂里的小孩子。
大徐的小饭桌在大家的支持下开的有声有色。王冬至的作品被毕建新剽窃并改的面目全非，他怒气冲冲的去找毕建新算账，结果发现这人根本是个骗子。黄经理在见过轮子之后换掉了叶子的领班，新任领班故意让叶子去服务有问题的客人，叶子和客人扭打起来，并愤怒的辞掉了这份工作。丹妮对她妈妈的事情产生了怀疑，让轮子陪她去外公外婆家询问，却没有得到满意的答案。谢长发的闺女小霞带着她的广东男朋友来看他，谢长发对小霞这个年长的男朋友很不满意，和女儿争执起来。
谢长发找小霞的男朋友谈，却因为陆文昌的掺和，矛盾进一步激化。老年参加战友聚会后给轮子带来了他妈妈的一些消息。叶子又找了一份售楼小姐的工作，经理找了大学生靳亮来带她。靳亮很热情的帮助叶子，两个年轻人很是谈得来。有在大徐那吃饭的小孩子闹肚子住进了医院，家长找到居委会。跟大徐一起捡垃圾的小树儿因为偷东西被抓走，邻居们不免又把责任怪罪到了大徐的头上。
谢长发在家发现不属于自己的烟头，质问王娟，两人动起手来。轮子带丹妮去康复中心探寻真相，果然在那看到了丹妮的母亲。沈总对轮子的这个行为十分愤怒，并要求轮子以后不要在出现。大徐在五哥的支持下开了一家东北饺子馆，开业当天陆文昌和谢长发又因为喝酒的问题杠了起来。工地上有人来找谢长发，原来王娟和她找来的厨师，两人携手卷走了他所有的钱财。轮子突然打算回内蒙去了。
谢长发面对现实痛哭流涕，众人有的指责，有的安慰。为了帮谢长发度过难关，大徐暗自拿出三万块钱帮他给工人发了工资。陆文昌又一次碰上了骗过他的冯国友，两人却因此不打不相识。三更跟谢长发说这批建筑材料好像有问题，但是他没当回事，结果一个工人菜头从五楼上掉了下来。蛐蛐到大徐的饺子店帮忙，心里还惦记着梦娜，却得知梦娜不在这住了。王冬至的前妻潘巧云突然来到南浔街，并带走了诺诺。
在民警大刘的协助下，王冬至找到了潘巧云和诺诺，大家也终于明白了他们家的事情。工地上果然使用了不合格建筑材料，何科长事先给谢长发打招呼把自己撇清，警察最后把谢长发带走进行了询问，并决定依法对他进行拘留。叶子听说之后想找他舅舅询问情况，却得知何科长去广州学习了。民政局和福利院的人认为大徐不具备收养资格，大徐只好含泪无奈的把小燕子送走。梅子看出了小水和小美的暧昧关系，跑到裁缝店去跟陆文昌闹，赶回来的小水被梅子打了一巴掌，小美当即向她妈表明是她喜欢小水。
大徐等人去看守所看望谢长发，大家都感到很不忍，面对大家的关心，谢长发一时无语。蛐蛐在天桥上认识了几个地下乐队的人，并跟他们一起玩起了音乐。非典来袭，大家都人心惶惶的屯起了食物。从北京演戏回来的杜琳琅疑似得了非典，南浔街的居民被拉起了警戒线。院子里的人出不去，院子外的人进不去，大家过起了一段不一样的生活，几对年轻人的爱情在此期间却愈发的浓烈起来。他们都通过自己的方式向对方表达着爱意。消失了好久的毛头也突然出现了。
蛐蛐和他的乐队朋友们在天台上尽情的歌唱，得到了很多人的响应。非典的风波终于过去了，大家又恢复了正常的生活。梅子要给小美介绍男朋友，小美虽然不愿意，但是担心她妈去裁缝店找麻烦还是去了。小美趁她妈妈走开之后找小水商量，两人决定私奔。叶子拒绝了黄老板的追求，也失去了订单，遭到经理的责骂。叶子对这种屡次出现的情况感到深深的无奈。在汽车站里小水思前想后还是带小美回到南浔街面对大家。轮子的父亲去世了，轮子也回到上海继续寻找他母亲的消息。
